参附注射液改善心肺复苏后病人生存率的Meta分析

张 硕，霍霖宇，司小北，樊晓寒

心肺复苏是心脏骤停病人最基本、最重要的治疗手段。随着心肺复苏的普及，心肺复苏成功率逐渐提高。然而，据流行病学研究报道，经心肺复苏救治病人的中远期生存率仍然较低，仅为5%～26%[1]。如何在早期提高心肺复苏成功率进而改善心肺复苏后病人中长期生存率仍是困扰临床医师的一个重要问题，它对病人的远期预后同样起到了至关重要的作用。参附注射液是在参附汤的基础上，应用现代生物医学方法由红参、黑附片加工提取而成的中药制剂，有效成分包括人参皂苷、乌头类生物碱和去甲毛莱碱，具有修复心肌、改善循环功能等多种功效。基于上述理论，以往多项随机对照研究[2-18]将参附注射液应用于心肺复苏的辅助治疗以期提高病人生存率，但目前尚无一致性结论，本研究旨在进一步评估心肺复苏后病人预后生存情况。

1 资料与方法

1.1 研究计划 在研究实施前预先制定研究计划。研究计划《Shenfu Injection as an add-on treatment to improve survival rate of patients after cardiopulmonary resuscitation:a Meta-analysis(protocol)》公开登载于www.protocol.io网站(dx.doi.org/10.17504/protocols.io.basyiefw)。

1.2 检索策略 分别在MedLine、EMbase、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、中国知网(CNKI)、万方数据库、维普数据库检索文献。检索时间为数据库建库至2019年11月1日。其中，外文数据库检索词包括Shenfu Injection，cardiopulmonary resuscitation，randomized controlled trial等，中文数据库检索词包括参附注射液、心肺复苏、随机对照及其同义词。同时通过查阅参考文献手工补充检索，并在必要时联系作者获取全文。检索策略如下。

英文数据库检索策略(以PubMed为例)：

#1 Shenfu injection[title/abstract]OR Shen-fu injection[title/abstract]OR Shen-fu[title/abstract]OR Shenfu[title/abstract]

#2 cardiopulmonary resuscitation[title/abstract]OR cardiopulmonary resuscitation[MeSH]OR CPR[title/abstract]OR emergency department resuscitation[title/abstract]OR emergency resuscitation[title/abstract]OR cardiac arrest[title/abstract]OR sudden death[title/abstract]OR chest compression[title/abstract]

#3 survival rate[title/abstract]OR mortality[title/abstract]

#4 randomized controlled trials[title/abstract]OR randomization[title/abstract]

#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4

中文数据库检索策略：

#1 参附注射液 OR 参附

#2 心肺复苏 OR CPR OR 胸外按压 OR 猝死 OR 心脏骤停

#3 生存率 OR 死亡率 OR 存活率

#4 随机对照研究 OR 随机

#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4

1.3 文献纳入标准 ①入组文献的研究类型为随机对照试验(RCT)，不限定文献发表语种；②研究对象为因各种原因接受心肺复苏的病人；③对照组常规应用抢救措施和急救药物，试验组在对照组基础上加用参附注射液治疗；④入组研究的结局指标为生存率。

1.4 文献排除标准 ①重复文献；②动物实验、文献综述、个案报道；③非RCT；④文献数据不完整。

1.5 数据提取 上述研究由两位研究者(张硕、司小北)独立阅读所收集文献题目和摘要，交叉核对纳入试验结果。如对文献意见不一，通过讨论或请教相关专家共同决定。提取资料包括研究基本信息(第一作者、发表时间、样本量)、干预方案、结局指标(生存率)及偏倚风险评估要素等。

1.6 发表偏倚检验 应用Comprehensive Meta-analysis 2.0软件，采用Begg′s检验分析是否存在发表偏倚。所得Kendall′s相关系数越接近1，存在发表偏倚的可能性越大。如纳入研究满足一定数量(≥10项)，可同时采用RevMan 5.3软件绘制漏斗图进行发表偏倚检验。

1.7 质量评价 采用 Cochrane Handbook 5.1.0推荐的“偏倚风险评估”工具对纳入文献进行质量评价[19]。评估要素包括随机分配方法、分配隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告、其他偏倚。每项要素分别采用低风险、高风险、不清楚进行评价。

1.8 统计学处理 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。采用χ2检验研究统计学异质性，定性资料选用危险比(RR)，连续变量选用标准化均方差(SMD)来计算两者的95%置信区间(CI)。首先通过随机效应模型对入组文献进行Meta分析，在此过程中依据同质性检验评估纳入文献异质性情况，若异质性较低(P>0.1且I2<50%)，则选用固定效应模型进行Meta分析。最终，通过逐一排除入组文献重新进行Meta分析并观察所得结果与排除前结果的差异进行敏感性分析。

2 结 果

2.1 检索结果 依据上述检索策略，初检获得文献123篇，阅读文献摘要筛选共剔除文献102篇，进一步阅读文献全文，共剔除非RCT 1篇[20]，不符合PICO原则[21]3篇[22-24]，其中，1项研究[24]干预方案为参附注射液+平衡针刺百会穴，与上述研究纳入标准中干预措施不符；2项研究[22-23]结局指标为非生存率，与上述研究中纳入标准中的结局指标不一致。最终纳入17项RCT[2-18]，共包含2 296例病人。纳入文献中，英文文献1篇，中文文献16篇，研究地区均为中国。文献筛选流程见图1；纳入文献的一般特征见表1。通过绘制漏斗图进行发表偏倚检验，所得漏斗图对称性欠佳，提示上述纳入文献可能存在发表偏倚。详见图2。Begg′s检验结果显示，Kendall′s相关系数为0.353，可能存在发表偏倚。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献的一般特征

图2 发表偏倚的漏斗图

2.2 文献质量评估 纳入文献中，8项[7-8，12，14-18]研究采用了随机数字表法进行随机分组，2项[11，16]采用了盲法，2项[11，16]提到应用分配隐藏，其余文献只提及随机但未描述随机分组方法及随机化隐藏方法。所有文献研究数据完整，均未报告存在病例退出、失访。此外，所有纳入研究均未提及研究开始以前是否曾有研究方案(protocol)公开发表。详见表2。

表2 纳入文献的质量评价

2.3 参附注射液对心肺复苏病人生存率的改善情况 依据纳入文献报道结果，分别对心肺复苏后4 h、6 h、1 d、2 d、3 d、7 d、14 d、28 d、90 d等多个时间点组间的生存率进行荟萃分析。结果显示，心肺复苏后4 h、6 h、1 d、3 d试验组生存率均高于对照组，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。心肺复苏后2 d、7 d、14 d、28 d、90 d试验组生存率明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。对所有入组文献[2-18]观察终点时间的生存率进行合并分析，试验组生存率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3、图3～图12。

表3 不同观察时间点病人生存率的荟萃分析结果

图3 两组4 h生存率比较的森林图

图4 两组6 h生存率比较的森林图

图5 两组1 d生存率比较的森林图

图6 两组2 d生存率比较的森林图

图7 两组3 d生存率比较的森林图

图8 两组7 d生存率比较的森林图

图9 两组14 d生存率比较的森林图

图10 两组28 d生存率比较的森林图

图11 两组90 d生存率比较的森林图

图12 两组观察终点时间生存率比较的森林图

2.4 敏感性分析 分别逐一剔除各项研究后进行敏感性分析，所得结果较原结果无显著改变。

3 讨 论

随着规范化心肺复苏的普及，越来越多的心脏骤停病人有机会在第一时间获得心肺复苏术的抢救治疗。然而，流行病学调查显示，国内外心肺复苏术后病人的生存率仍有待提高。国内研究显示，院内心肺复苏术成功率约27.9%，存活出院率仅为3.4%[25]。国外研究表明，院内心肺复苏术平均成功率约14%，存活出院率仅为5%[26-27]。以往研究认为，心肺复苏后病人病程中后期出现的脑损伤、多脏器功能衰竭等[28]继发因素可能是导致病人生存率低下的重要原因。此外，应用肾上腺素药物维持灌注的同时，还有可能由于外源性肾上腺素刺激心脏β受体，导致血流动力学不稳定，进一步影响器官灌注情况。鉴于此，在心肺复苏治疗的同时，积极维持器官灌注，保持血流动力学稳定的优化救治，是改善病人生存质量及预后的重要途径。

参附注射液由红参、黑附片提取物组成，有效成分包括人参皂苷、乌头类生物碱和去甲毛莱碱。其中，人参皂苷有Na+-K+-ATP酶活性，可促进钙离子内流，提高细胞内环磷酸腺苷/环磷酸鸟苷的比值，增加心肌收缩力，增加冠状动脉血流，降低耗氧量，改善微循环，维持循环稳定[4，29-30]，并同时具有清除自由基，减轻心肌细胞脂质氧化程度，升高前列环素/血栓素比值等，减轻缺血对心肌及组织器官损伤的作用。乌头类生物碱可以兴奋β受体，稳定病人的血流动力学，能抑制三磷酸腺苷酶，具有类似强心苷作用，可兴奋心肌，增加心肌收缩力，同时亦能激活超氧化物歧化酶，清除氧自由基，减少细胞损伤[31]。而去甲毛莱碱能够兴奋α受体和β受体，具有升高血压，降低心、脑和外周血管阻力，增加冠状动脉及脑血流量，增加组织器官的灌注，改善组织器官的缺氧状态[2，7]。上述3种有效成分在心肺复苏治疗过程中发挥稳定血流动力、改善器官灌注的作用，因此，可能具有改善病人生存率的作用，并被以往多项RCT加以证实。

本研究结果显示，在心肺复苏4 h至90 d之间，在多个时间点针对病人生存率的比较中，试验组生存率均高于对照组，其中在2 d、7 d、14 d、28 d、90 d等多个时间点试验组病人生存率明显优于对照组。由于上述时间点集中于病程中后期，推测辅助应用参附注射液更可能对病程中远期(>7 d)生存率具有明显的改善作用。这一结果与“病程中后期血流灌注不足与器官衰竭导致生存率较低”的假说相吻合，进一步提示参附注射液可能通过改善灌注的作用改善心肺复苏后病人的中远期生存率[32]。

需要指出的是，上述研究存在一定的偏倚。其一，各项纳入研究以“心肺复苏后病人”为研究对象，但由于原发病种类及其占比的不同，纳入病人存在差异。其二，心肺复苏治疗应依据病人病因及病情进展情况遵循个体化原则予以诊治，因此，试验组和对照组间难以对干预措施实施严格的标准化方案，加之不同研究中参附注射液所用剂量、治疗时程亦存在差异，因此，不同研究中的干预措施同样导致了偏倚的发生。上述偏倚可能是导致心肺复苏后6 h生存率低于心肺复苏后1 d生存率、心肺复苏后2 d生存率低于心肺复苏后3 d生存率的原因。其三，尽管本研究纳入了17项RCT，但入组研究中随机、隐藏方法科学明确、盲法设计严密得当的高循证医学级别文献数量较少，加之可能存在发表偏倚，研究结果受限。此外，由于纳入研究原始数据的限制，上述研究未能进一步对参附注射液治疗过程中的药物不良反应予以进一步评价。

心肺复苏后病人应用参附注射液辅助治疗可明显提高病人的生存率，但该结果仍需方法学质量更高、样本量更大的RCT予以进一步验证。