氮芥治疗难治性肾病综合征引起静脉炎的调查研究

关世奎 史文慧 李俊 陈璐 赵辉 郭蓉

难治性肾病综合征(RNS)是原发性肾病综合征中频繁复发(FR)、激素依赖(SD)和耐药(SR)病例的总称。激素抵抗性肾病综合征(steroid-resistance nephrotic syndrome，SRNS)属于RNS的范畴[1]。氮芥(nitrogen mustard，NM)1949年应用于SRNS免疫抑制治疗以来，已成为最成熟和有效的治疗手段[2]。我中心(原281医院) 为全军肾病中西医结合治疗中心，80年代开展氮芥治疗RNS，疗效可靠[3-4]。氮芥具有强烈的细胞毒性作用，对血管和组织刺激性大，影响治疗的顺利进行。为了了解氮芥引起静脉炎的情况，对2011—2019年使用氮芥治疗RNS引起静脉炎的患者进行回顾性调查分析，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2011年1月至2019年12月我中心收治175例使用盐酸氮芥注射液治疗RNS患者。

1.2 调查方法 通过HISS系统调取统计区间所有因RNS使用盐酸氮芥注射液的患者病历进行统计。内容包括患者ID号、姓名、性别、年龄、体质量、诊断、给药剂量、用药疗程、给药途径、静脉炎临床表现、预防措施、治疗结果、转归情况等相关信息。

1.3 诊断标准 采用美国静脉输液护理学会(INS)编写的《输液治疗护理实践指南与实施细则》(2011版) 中的静脉炎程度判断标准来观察治疗期间患者出现静脉刺激的发生率与严重程度。静脉炎临床表现与分级：Ⅰ级，局部有或无疼痛，输液部位无改变；Ⅱ级，局部有疼痛，输液部位有水肿、红肿；Ⅲ级，局部有疼痛，输液部位有水肿、红肿，静脉有条索物改变；Ⅳ级，栓塞性静脉炎，除上述表现外，沿静脉走行可触及大于3 cm长度的条索状改变，可并发局部蓝黑色色素沉着，可伴有脓性分泌物流出，局部血流不通伴疼痛。

2 结果

2.1 氮芥引起静脉炎的例数及占比 175例患者中引起静脉炎的药物不良反应(ADR)22例，占总例数的12.57%。根据国际医学科学组织委员会(CIOMS)评定标准，本调查氮芥引起静脉炎的发生率评定为十分常见(≥10%)的ADR。按照INS临床表现评定分级，其中Ⅰ级的2例，占静脉炎患者的9.091%；Ⅱ级17 例，占77.273%；Ⅲ级2 例，占9.091%；Ⅳ级1例，占4.545%。见表1。

表1 氮芥引起静脉炎的例数及占比(n)

2.2 氮芥引起静脉炎患者性别及年龄分布 175例患者诊断均为RNS，男132例(75.43%)，女43例(24.57%)，年龄最小者3岁，最大者58岁，平均年龄(30.50±38.89)岁。175例患者中引起静脉炎22例，男19例(86.36%)，女3例(13.64%)，男性高于女性(6.33∶1)，年龄最小者为3岁，最大者为44岁，平均年龄(23.50±28.99)岁。18岁以下儿童共11例，占50%。见表2。

表2 氮芥引起静脉炎患者性别及年龄分布(n)

2.3 给药方法 选择四肢较粗大的静脉血管给药，首次3 mg，儿童按0.06～0.1 mg/(kg·次)，先予250 mL生理盐水或质量浓度为0.05 g/mL的葡萄糖注射液静脉滴注50～100 mL观察无渗漏后，将氮芥注射液由小壶或皮管中冲入，后用生理盐水或质量浓度为0.05 g/mL的葡萄糖注射液冲洗血管。隔日1次，每次加1 mg，累积量达1 mg/kg后停药。本组18例予生理盐水静脉小壶给药，4例予质量浓度为0.05 g/mL的葡萄糖注射液小壶给药。

2.4 因果关联性评价及转归情况 采用WHO的不良反应因果关系评定标准，分肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价6个标准等级进行评价[3]。22例引起静脉炎患者因多次使用多次出现，因果关系评定为肯定。21例引起静脉炎患者均为一般的ADR，1例评价为严重的ADR (Ⅳ级)。经积极防治，22例患者均痊愈。

3 讨论

3.1 人群出现静脉炎的特点 静脉炎发生在18岁以下的儿童11例，占50%。儿童发生静脉炎和患者的血管较细、反复操作后血管条件更差，且儿童活动过度，针头与血管反复摩擦、滑行，血管内膜损伤、血管壁水肿及儿童皮肤娇嫩等因素有关，临床使用中应注意密切观察，保证儿童患者用药安全。出现静脉炎患者男性高于女性(6.33∶1)，与有关药源性性别分布一般规律报道不符[5]，可能与175例RNS患者中男性(132例)高于女性(43例)有关。

3.2 静脉炎的临床表现 22例引起静脉炎患者中Ⅰ级的2例，表现为输注部位疼痛肿胀，但能忍受；Ⅱ级17例，均有不同程度局部红肿胀痛；Ⅲ级2例，输液肢均有疼痛，输液部位伴有红肿胀痛，静脉可见条索状改变；Ⅳ级1例，输液肢有疼痛，输液部位伴有水肿，沿前臂静脉走行可见条索状改变，静脉呈蓝黑色改变，疼痛难忍，不可触碰，考虑栓塞性静脉炎产生。本调查因静脉炎导致终止治疗的5例患者，均为疼痛难以耐受停药(包括Ⅲ级、Ⅳ级3例患者)，占静脉炎总例数的13.64%。3.3 氮芥治疗RNS的药理作用 氮芥为双氯乙胺类烷化剂的代表，它是高度活泼的化合物，较早应用于临床可通过分子内成环作用，形成高度活泼的乙烯亚胺离子，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团结合，进行烷基化作用。氮芥是最早应用于临床的烷化剂的化疗药物，其主要影响核酸代谢，可与DNA磷酸键结合，形成交叉键链，使DNA变性。盐酸氮芥可以抑制B细胞的增生、分化，也可以抑制T辅助细胞和T抑制细胞的活性，干扰炎症介质的释放[6]，并抑制纤维形成[7]，对RNS有一定疗效。

3.4 氮芥引起静脉炎的原因

3.4.1 氮芥的毒性刺激 氮芥属于化学战剂中糜烂性毒剂，具有细胞毒性，静脉输注时可对血管产生较大刺激，RNS蛋白降低导致水肿，致血管通透性增强，局部易出现药液外渗，加重氯芥对血管及局部黏膜、皮肤的损伤[8]，其病理过程与烧伤类似，属于难愈性创面[9]，诱导的皮肤损伤机制复杂，尚无特效治疗药物[10]。有报道使用刺激性药物患者的静脉炎发生率是使用非刺激性药物患者的4.5倍，且静脉炎的进展也更快[11]。

3.4.2 配制液pH值的影响 氮芥的pH值为3.0～5.0。有报道当药物pH值在6.5时不会发生静脉炎；pH值在6.3时轻微静脉炎的发生率是20%；pH值在5.9时发生中度静脉炎的概率是50%；pH值在4.5时，发生重度静脉炎的概率是100%[12]，其可引起血管扩张或收缩，增高血管通透性，大量释放炎性介质引发局部充血水肿、组织坏死，引起静脉炎[13]。

3.4.3 机械操作的影响 氮芥治疗RNS疗程较长，剂量逐渐加大(本组调查平均7.59次，最长的19次)，对血管的反复穿刺损伤和药液对血管壁的刺激，当静脉输液药物本身对血管产生刺激作用，不可避免地启动血管自身的保护程序，使炎性细胞向受刺激部位聚集，诱发静脉炎[14]，造成血管内皮损伤、痉挛等[15]。长时间输入化疗药物会引起血管内膜炎，造成二氧化碳沉积并由此引发血管内皮细胞内压升高血管通透性增加，药物会从血管内渗透到血管外的皮下组织，皮下组织内细胞由于化疗药物的影响细胞内渗透压失衡，患者皮下组织出现红肿和胀痛甚至由于皮下组织缺血缺氧引发溃疡和坏死[16]。

3.4.4 护理人员操作不当 如操作技术不熟练、穿刺部位不当(选择条件较差的静脉血管等)、反复穿刺同一侧同一位置静脉血管、穿刺针未在血管内、穿刺针固定欠佳、冲管溶液量不足等均会加大静脉炎的发生率。

3.4.5 患者因素 RNS患者肾小球通透性增加导致蛋白尿，继发病理性改变造成低蛋白血症，致使免疫力低下，对穿刺所造成的静脉壁创伤的修复能力和对机械性刺激、化学性刺激耐受性降低，输入血管内的药物稀释了血液，使血管通透性增加，损伤血管内皮[17]，从而加重氯芥对血管及局部黏膜、皮肤的损伤引起静脉炎。

3.5 预防措施

3.5.1 药物预防 175例患者静脉注射后均予如意金黄散10 g加食醋适量调成糊状，沿输注侧血管走行外敷，面积20 cm×10 cm，清洁纱布覆盖，次日取下；6例加用多磺酸粘多糖乳膏，2～3次/d涂抹。引发静脉炎的比率为12.57%，按CIOMS评定标准评为十分常见的ADR，但低于有关报道[8，16-17]，证明我中心积极预防使用如意金黄散及多磺酸粘多糖乳膏外敷有较好的预防和治疗效果。周春梅等[15]报道将2%～4%碳酸氢钠溶液外敷预防盐酸氮芥所致静脉炎，也取得了满意的疗效。氮芥对局部组织刺激性强，如药液漏出血管外，可导致局部组织坏死，一旦溢出，应立即用硫代硫酸钠注射液或1%普鲁卡因注射液局部注射，用冰袋冷敷局部6～12 h。

3.5.2 液体的选择 盐酸氮芥说明书示：静脉注射时加生理盐水10 mL由输液小壶或皮管中冲入，并用生理盐水或质量浓度为0.05 g/mL的葡萄糖冲洗血管。人血浆正常pH值7.35～7.45，因生理盐水为等渗溶液，符合人体生理特点，建议静脉注射氮芥入壶或皮管中冲入、冲洗血管时，选择生理盐水，减少静脉炎的发生，不适宜使用生理盐水的患者(如需要控盐控水的高血压、心力衰竭等心血管疾病的患者) 可予质量浓度为0.05 g/mL的葡萄糖注射液冲洗血管。

3.5.3 护理人员的正确操作 血管的条件优良，是顺利治疗的关键。因输注氮芥疗程较长，为了保护血管，禁同一部位反复穿刺，避免血管内膜损伤导致静脉炎。护理人员应熟练掌握穿刺技术(选择穿刺技术较好的护理人员)，严格按输液流程进行操作，交替选择较粗大、弹性好的四肢静脉血管进行穿刺，确认穿刺针在血管内后，认真固定，避免输注过程中因患者活动等原因出现针头滑出血管外，引起氮芥药液外漏，导致局部皮肤损伤，输注氮芥后冲管容量不少于150 mL，以减少局部刺激。我中心发生静脉炎比例较低，与护理人员的正确操作流程及积极预防有一定的关系。

3.6 结论 经临床证明氮芥目前仍是治疗RNS的重要手段。氮芥作为发疱剂，引起静脉炎发生率高达90.0%以上[13]。静脉炎可增加患者的痛苦，延长住院时间，甚至发展为深静脉栓塞、败血症等严重并发症[18]，致使治疗失败。使用中应注意观察患者(特别是儿童)出现静脉炎的临床表现，做好评估分级，一般Ⅲ级以上及难以耐受者，建议停药。输注过程中应积极进行防治，安抚患者情绪，不断总结经验教训，加强技术操作，减少静脉炎的发生。目前对于静脉炎只能人为判断，存在一定不准确性，B超、病理分析等手段可提高静脉炎评判的准确性[13]，研究氮芥对各级静脉炎的预防与治疗手段，提高治疗效率、减轻患者痛苦、缩短治疗时间、减少医疗费用、促进氮芥合理使用、保障患者用药安全。