蔗糖铁联合EPO治疗晚期肺癌贫血疗效及临床意义探讨

陈 哲，张 灵，马 峰，高炳华

(1.河北北方学院附属第一医院血液科，河北 张家口 075000;2.河北北方学院附属第一医院肿瘤内科，河北 张家口 075000)

肿瘤相关性贫血(cancer-related anemia,CRA)是恶性肿瘤常见的伴随疾病，除影响患者身体机能、生活质量外，还可能会对治疗结果、生存和预后产生负面影响[1-2]，多表现为血清铁(SI)降低，而血清铁蛋白(SF)正常或升高。虽然口服铁剂是治疗肿瘤相关性贫血一种非常普遍的方法，但许多患者仍需输血治疗[3]，可能与患者对铁剂不耐受或铁调素抑制肠道对铁的吸收有关。静脉铁剂不仅能够克服癌症患者因手术、放化疗等引起的铁吸收不良问题，而且可能克服铁调素对铁利用的影响，最终纠正贫血[4]。国内临床医师对肿瘤相关性贫血重视程度不足，铁剂联合促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)治疗肿瘤相关性贫血仅占5.99%[5]。我们回顾性分析了蔗糖铁联合EPO治疗晚期肺癌贫血患者血红蛋白水平的变化，探讨静脉铁剂联合EPO对晚期肿瘤患者贫血状态及预后的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2015-01—2018-04月河北北方学院附属第一医院收治的66例晚期肺鳞癌伴轻度-中度贫血且预估生存时间大于3个月患者的临床资料。其中男47例，女19例；年龄<60岁者34例(51.5%)，≥60岁者32例(48.5%)，平均年龄(59.6±6.6)岁；Ⅲb期者23(34.8%)例，Ⅳ期者43(65.2%)例；卡氏体力状态评分(KPS)≥70者17例(25.8%)，<70者49(74.2%)例；采用单药(吉西他宾或紫杉类)非铂类化疗方案者47(71.2%)例，联合铂(顺铂或卡铂)类化疗者19例(28.8%)；完成化疗<4周期者31(47.0%)例，完成化疗≥4个周期者35(53.0%)例；部分Ⅲb期、Ⅳ期患者联合姑息性放疗。所有化疗均不少于3周期。排除标准：①严重肝病、严重感染、活动性消化道溃疡、急性失血、严重营养不良、未控制的高血压等疾病；②高凝状态；③EPO及铁剂过敏者。

本研究经医院伦理学委员会审核批准，患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 贫血治疗方法

给予重组人促红细胞生成素(recombinant human erythropoietin，rhEPO)注射液(商品名:益比奥)每次10～20 kU皮下注射，每周3次，至血红蛋白≥120 g·L-1停用；同时补充铁剂，以蔗糖铁100 mg加入生理盐水100 mL静脉滴注，30 min输完，每周3次，化疗期间继续应用，直至完成总补铁量。总补铁量计算公式:体质量(kg)×(血红蛋白目标值-血红蛋白实际值)(g·L-1)×0.24+储存铁量(mg)，储存铁量为500 mg。以后每2周用蔗糖铁100 mg维持。上述方案治疗过程中如果患者出现与贫血相关症状或血红蛋白(Hb)继续下降，则用输血治疗，视为联合疗法治疗贫血无效。每4周评价贫血治疗效果。

1.3 疗效标准

检测Hb、SI及SF水平。对铁剂联合EPO治疗贫血效果评价依据《中国肿瘤化疗相关贫血诊治专家共识(2019版)》[6]，有效者视为联合疗法有效。近期疗效按WHO实体瘤客观疗效评价标准分为：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。生存时间按月计算，以第1次化疗的第1天起至死亡时间或末次随访所得时间为准，死于其他因素者归于失访病例。

所有病例采用电话或者门诊复查的方式随访观察。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 贫血治疗效果

经蔗糖铁联合EPO治疗后48(72.7%)例有效(有效组)，18(27.3%)例无效(无效组)。有效组患者治疗4、8、12周后Hb、SF、SI水平较治疗前明显升高，差异有统计学意义(P<0.001)(表1)。

表1 静脉铁剂联合EPO治疗前后Hb、SF、SI水平比较

2.2 不良反应

在未进行预防性抗过敏治疗情况下，有2例患者出现低热，1例患者出现血压轻度升高，经对症处理后上述症状消失，继续贫血治疗。整个贫血治疗过程中无血栓性事件、喉头水肿及休克等情况发生。

2.3 生存率及影响预后的因素分析

随访过程中失访4例，其中有效组3例，无效组1例，定义为删失数据。应用Kaplan-Meier法估计生存率，中位生存时间为12(15,10)个月。单因素分析中TNM分期、KPS评分、蔗糖铁联合EPO联合疗法疗效、化疗方式、化疗周期数、肿瘤近期疗效与预后相关(表2)。贫血治疗是否有效与肿瘤近期疗效显著相关(φ=0.686，P<0.001)。Cox比例风险回归模型分析结果显示TNM分期、KPS评分、联合疗法疗效、近期疗效是影响患者生存时间的独立因素(表3)。

表2 化疗后晚期肺癌鳞癌预后因素的单因素分析

表3 66例晚期肺鳞癌Cox风险比例模型分析结果

3 讨 论

EPO合成减少、肿瘤骨髓浸润、化疗引起的骨髓抑制是恶性肿瘤患者贫血常见原因。此外，肿瘤相关慢性炎症状态及炎性因子释放也是肿瘤相关贫血发生的重要原因[5]。炎性因子通过促进铁调素合成、释放可导致红细胞祖细胞抑制、促红细胞生成素生成受损、铁利用障碍和红细胞半衰期缩短使细胞内铁贮留，铁输出减少，最终导致铁失利用及贫血。同时，铁调素可抑制肠道对铁的吸收，影响衰老和受损红细胞中铁的再利用[7]。本研究中有效组治疗前Hb、SF、SI水平基本反映了肿瘤患者贫血的这一特性。

随着静脉铁剂安全性的提升，静脉铁剂联合EPO是一种治疗慢性疾病贫血的有效方法[8-9]。研究表明静脉补铁联合EPO不仅使血红蛋白水平升高优于单独应用EPO，而且比单独应用EPO起效间隔缩短，显著降低了输血率[10]。本研究应用蔗糖铁联合EPO治疗晚期肺癌患者的轻中度贫血，72.5%(48/66)的患者有效，Hb中位水平从治疗前的(8.34±0.75)g·dL-1增加到治疗后第4周的(9.46±0.69)g·dL-1、第8周的(10.59±0.66)g·dL-1、第12周的(11.68±0.59)g·dL-1，表现为Hb水平持续升高；SF、SI水平同样表现为持续升高。28.5%(18/66)的患者在抗肿瘤及纠正贫血过程中，Hb进一步下降或改变不显著，采用静脉输血。曾冬香等[9]利用该疗法对胃肠道肿瘤化疗相关性贫血治疗的有效率为83.3%。本研究有效率略低于前者，可能与更高的肿瘤负荷和慢性炎症状态并释放更多的炎性细胞因子有关或样本较小出现的偏倚。

静脉铁剂的临床应用显著降低了贫血患者输血率[4,10]，但仍有部分临床医生担忧静脉铁剂急性危及生命的不良反应和致命过敏反应，这可能是限制其广泛使用的最重要因素[11]。本研究中，有2例患者出现低热，1例患者出现血压轻度升高，经对症处理后上述症状消失，继续纠正贫血及抗肿瘤治疗。还有临床医生担忧对SF水平正常或升高的患者静脉补铁可能产生铁过量，其实恶性肿瘤病人体内铁调素表达水平升高可导致细胞内铁贮留，铁输出减少，最终导致铁失利用及贫血，因此，无论SI和SF水平如何，静脉铁在肿瘤患者体内仍然有效[12]。

本研究中，应用Kaplan-Meier法估计生存率，中位生存时间为12(15,10)个月。联合疗法有效与肿瘤近期疗效显著正性相关(φ=0.686，P<0.001)。Cox比例风险回归模型分析结果显示TNM分期、KPS评分、联合疗法疗效、肿瘤近期疗效是影响患者生存时间的独立因素，提示即使是晚期肺癌，早发现早治疗可延长生存期。KPS评分高患者对化疗不良反应耐受较好，治疗依从性较高，可保证完整化疗周期，表明积极化疗较姑息治疗可提高患者生存率。随着Hb水平的升高，组织供氧增加，肿瘤缺氧改善，可降低对化疗和放疗产生的耐药性，提高近期疗效，最终延长生存时间[13]。有研究证实恶性肿瘤治疗前存在贫血和治疗中贫血的纠正与生存时间密切相关[14-16]。所以，静脉铁剂联合EPO治疗贫血的疗效可能成为生存率的预测因素。本研究有一定局限性，首先，此为回顾性分析，样本量相对较小，研究中只纳入了晚期肺鳞癌，但同时减少了不可控因素对病人预后的影响；其次，未探讨铁调素及炎性因子水平与贫血治疗的关系，有待扩大样本量深入研究。

综上，蔗糖铁联合EPO能够有效改善恶性肿瘤相关性贫血，提高肿瘤疗效，延长生存时间，值得临床进一步深入研究。