门冬氨酸鸟氨酸联合乳果糖治疗肝硬化伴肝性脑病患者的临床效果

李春阳

（大连友谊医院重症二病房，辽宁 大连 116000）

肝性脑病是以严重肝功能障碍导致代谢功能紊乱为诱发因素的中枢神经系统功能失调综合征[1]。通常由重度病毒性肝炎及重症中毒性肝炎等因素诱发，也可因药物性、酒精性肝病、肝硬化、原发性肝癌等疾病发展至弥漫性病变的终末期，其中70%的肝性脑病患者以肝硬化终末期为主，是严重的肝病并发症及临床重要死因之一[2]。肝性脑病患者可分为显性及隐匿性肝性脑病，在发病早期的症状较为隐匿，临床体征无明显行为及性格异常，通过精细的心理智力测试及神经电生理检查可发现轻微的异常症状[3]。据世界卫生组织统计，全世界肝性脑病的发病率为10%～50%，其中40%的肝硬化住院患者合并轻微型肝性脑病，发病率呈明显的地域性改变。早期肝性脑病患者如未得到及时有效的救治，极易发展为代谢、循环及神经系统功能紊乱，多数患者易存在不同程度的后遗症及功能不可逆损害[4]。临床治疗主要通过纠正血氨、电解质、酸碱失衡等为主，但仅能暂时性抑制轻症肝性脑病患者的症状，难以从根源上阻断血氨的产生及中枢神经系统的损害途径。目前主要通过门冬氨酸鸟氨酸联合乳果糖治疗肝硬化伴肝性脑病患者，肝硬化患者肝功能异常时门腔静脉侧支循环建立，大量氨经侧支循环进入脑组织，诱发神经生化功能紊乱。乳果糖可降低肠道内酸碱度，使大量毒性NH3滤出血-脑屏障，从而减轻中枢神经系统毒性损害。门冬氨酸-鸟氨酸可直接影响肝脏细胞代谢功能，激活肝脏内解毒酶活性，从而清除机体内大量的活性自由基，降低血氨浓度。本研究旨在系统性评价门冬氨酸鸟氨酸联合乳果糖治疗肝硬化伴肝性脑病患者的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年3月至2019年3月于大连友谊医院重症二病房住院接受治疗的60例肝硬化伴肝性脑病患者，将入组病例采用信封法随机分为对照组和试验组，每组30例。试验组男性17例，女性13例；年龄31～64岁，平均年龄（42.20±5.10）岁；肝炎后肝硬化患者23例，酒精性肝硬化患者7例；HE分期：Ⅰ期7例，Ⅱ期11例，Ⅲ期12例。对照组男性16例，女性14例；年龄33～61岁，平均年龄（42.50±5.30）岁；肝炎后肝硬化患者24例，酒精性肝硬化患者6例；HE分期：Ⅰ期6例，Ⅱ期12例，Ⅲ期12例。两组患者的年龄、性别、病因及HE分期等一般资料比较，P＞0.05，具有可比性。纳入标准：符合中华医学会消化病学分会和肝病学分会于2013年制订的《中国肝性脑病诊治共识意见（2013年，重庆）》中肝硬化伴肝性脑病的诊断标准，即肝炎后肝硬化有慢性病毒性肝炎病史，病毒性肝炎标志物检验呈阳性，酒精性肝硬化者既往长期大量饮酒史，时间≥5年，日乙醇摄入量≥40 g；广泛的门-体分流病史，肝功能检查异常；神经查体存在不同程度的神经、精神症状；血氨浓度升高；脑电图或视觉诱发电位异常。排除标准：严重的心、脑、血管疾病者；恶性肿瘤者；不同意参加临床试验者；对药物过敏者；近期接受过保肝及神经功能康复治疗者。

1.2 方法 两组患者在入院后均进行心电监护、低流量吸氧，嘱患者每日控制蛋白质的摄入量，维持水电解质平衡，根据病情需要对症应用保肝、抗感染、补充血容量等对症支持治疗方案。在患者出现脑水肿时，予20%甘露醇注射液快速静脉滴注，以消除神经水肿症状。对照组采用乳果糖口服溶液（大连美罗中药厂有限公司，国药准字H20093300，规格100 mL∶50 g）100 mL与0.9%氯化钠注射液250 mL保留灌肠治疗，每日2次。试验组在对照组的基础上联合门冬氨酸鸟氨酸注射液（商品名雅博司，德国Merz Pharmaceuticals GmbH，国药准字H20080464，规格10 mL∶5 g）10 g与5%葡萄糖注射液250 mL静脉滴注治疗，每日1次。两组患者以治疗1周为1个疗程，连续治疗2个疗程后，待患者神志转清后停药，并观察两组患者的各项临床指标。

1.3 观察指标 ①肝功能水平：本次临床试验生化检验结果均通过BECKMAN AU5800型全自动生化分析仪进行分析，检测两组患者治疗前后的AST、ALT水平变化情况。②血氨浓度：使用干式生化法采用血氨检测仪（日本京都，Ammonia CheckerⅡ型）检测两组患者治疗前后的血氨浓度变化。③采用数字连接试验-A（Number Connection Test-A，NCT-A）将随机排列的阿拉伯数字1～25按从小到大的顺序依次连接起来，在连接过程中出现错误立即改正，并从纠错处继续进行，记录所有连线及纠错时间。

1.4 统计学方法 用SPSS 19.0统计学软件对数据进行分析。计量资料用（）表示，组间比较行t检验；计数资料用[n（%）]表示，组间比较行χ2检验；P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

治疗后，试验组ALT、AST、血氨浓度均低于对照组，NCT-A时间短于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者肝功能、血氨及NCT-A时间变化情况比较（）

表1 两组患者肝功能、血氨及NCT-A时间变化情况比较（）

注：a表示组间比较，P＜0.05；b表示组间比较，P＞0.05。

3 讨论

肝性脑病是一类因肝脏代谢及解毒功能障碍引起的急性或慢性肝细胞衰竭所致的代谢紊乱及中神经性系统损害为特征的综合征。肝硬化患者继发肝性脑病的发生率为31%～49%，是多种肝炎、肝硬化、肝癌等疾病发展至终末期时最常见的并发症及死亡病因之一[5]。临床主要肝性脑病分型中以肝硬化继发门脉高压或门体分流相关因素病因为主，肝脏循环的旁路分流居于次要地位，二者可协同发病致使肝性脑病症状发生[6]。患者在发病时以慢性肝病的基础上进而出现肝硬化伴门脉高压，并建立了较为丰富的门体侧支循环系统，机体出现门体分流状态，从而导致血氨的产生及入脑损害中枢神经系统[7]。肝硬化伴肝性脑病患者因机体组织细胞内氨基酸分解代谢产生内源性氨，使胃肠道内细菌分解为含氮化合物，进而生成大量的外源性氨[8]。肠道内PH值梯度的变化可导致NH4+及NH3的相互转化，NH3被肠黏膜吸收可造成脑星形细胞肿胀并导致脑水肿[9]。鸟氨酸是鸟氨酸氨基甲酰转移酶和氨基甲酰-磷酸盐合成酶的催化剂和反应底物，在尿素合成、代谢的活化循环和氨解毒途径中起重要的作用，最终反应生成精氨酸，并催化氨转变为尿素，减轻其对机体脑组织细胞和中枢神经系统的不良反应[8]。在肝细胞内核酸的合成过程中可将门冬氨酸吸收利用，间接促进肝细胞内三羧酸循环代谢过程，有益于肝细胞内能量合成及利用的恢复和损伤肝细胞的修复作用。乳果糖在肠道内生成的乳酸、醋酸等可有效降低肠道内pH水平，使氨和其他毒性物质转变成离子形态，并促进各种肠源性有毒物质及集体代谢产物排出体外。上述2种药物联合应用可有效恢复并提高肝硬化伴肝性脑病患者的肝功能水平，降低因肝功损害而大幅上升的转氨酶，有助于恢复患者的脑神经功能。

本研究结果显示，治疗后，试验组ALT、AST、血氨浓度均低于对照组，NCT-A时间短于对照组，组间差异均有统计学意义（P＜0.05）。由此可见，门冬氨酸鸟氨酸联合乳果糖治疗方案可有效改善肝硬化伴肝性脑病患者的肠道内环境，阻断外源性毒性氨的合成及吸收，降低血氨浓度，促进肝功能的恢复，同时可有效减轻肝性脑病及脑水肿状态，改善患者的神经功能。