早期浸润性乳腺癌前哨淋巴结、非前哨淋巴结转移的危险因素分析

蔡李芬 朱晓萍 唐婕 朱娟英

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一[1]。近年来乳腺癌手术治疗理念从“最大可耐受治疗”逐渐转变到目前的“最小有效治疗”[2]，有效、微创、美观成为当前乳腺癌外科治疗的3 个目标。美国国家外科辅助乳腺癌和大肠癌计划B-32 结果显示前哨淋巴结（sentinel lymph node, SLN）阴性患者单纯行前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）与进一步行腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND）比较，在总生存率、无病生存率和区域控制率比较差异均无统计学意义[3]。美国临床肿瘤学会2016 年更新关于SLNB 共识与争议的指南，指出SLN 阴性患者无需进一步行ALND[4]。而目前对于SLN 阳性患者ALND 仍是治疗的标准术式。但进一步研究发现，并非所有SLN 阳性患者都能从ALND中获益。在AMAROS 试验中，SLN 阳性乳腺癌患者腋窝非前哨淋巴结（non-sentinel lymph nodes，NSLN）转移阳性率仅为33%[5]，这就表明ALND 对这部分乳腺癌患者是不必要的，因为患者不能从中获益。本研究通过收集嘉兴市妇幼保健院成功行SLNB 的早期浸润性乳腺癌患者的临床病理资料，分析SLN、SLN 转移患者NSLN转移的相关危险因素，为建立早期浸润乳腺癌患者SLN、SLN 转移患者NSLN 转移的预测模型提供依据。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2014 年1 月至2018 年12 月本院收治的成功行SLNB 的早期浸润性乳腺癌患者542 例。所有患者均为女性，年龄26～82 岁，中位年龄51 岁。纳入标准：（1）术前行彩超及钼靶X 线检查证实为单发病灶；（2）组织病理学确诊为浸润性乳腺癌；（3）临床分期：T1～2N0M0期；（4）术前未行新辅助放化疗；（5）成功行SLNB 者。排除标准：（1）有腋窝放疗史、腋窝手术史；（2）组织病理学检查确诊为原位癌；（3）初诊Ⅳ期乳腺癌；（4）数据资料不完整。本研究经本院医学伦理委员会批准，所有患者及其家属均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 腋窝淋巴结手术方式 所有患者SLNB 均应用亚甲蓝蓝染示踪法。麻醉成功后，术区消毒铺巾，使用5 ml 注射器抽吸1%的亚甲蓝注射液（中国济川药业集团有限公司，国药准字：H32024827，规格：2 ml∶20 mg）2 ml，注射于外上象限近乳晕处的皮下组织中，局部按摩5～10 min。在患侧腋窝皱褶部位沿皮纹作长约3 cm弧形切口，逐层切开皮肤及皮下组织，找到蓝染淋巴管，沿蓝染淋巴管走行解剖并寻找蓝染淋巴结，探查周围有无肿大淋巴结，一并切除蓝染淋巴结及周围探及的肿大淋巴结，标记为SLN。SLN 术中冷冻组织病理及术后常规石蜡病理检查显示无癌细胞转移者为SLN 阴性，有癌细胞转移者为SLN 阳性；SLN 阳性患者进一步行ALND，根据术后常规石蜡病理检查确定NSLN 状态，NSLN术后常规石蜡病理检查显示无癌细胞转移者为NSLN阴性，有癌细胞转移者为NSLN 阳性。

1.2.2 资料收集 通过查询本院电子病历系统和乳腺癌数据库，收集患者的临床病理资料：年龄、BMI、婚姻状况、月经状态、生育史、乳腺癌家族史、合并症数、肿块位置、乳房手术方式、病理肿瘤大小、病理类型、组织学分级、脉管癌栓（lymphovascular invasion，LVI）、雌激素受体（estrogen receptor，ER）状态、孕激素受体（progesterone receptor，PR）状态、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth fator-2，HER2）状态、细胞增殖指数（Ki-67）、分子分型、SLN 数、SLN 转移数、NSLN 数、NSLN转移数。其中评估的合并症包括心脏病、血管疾病、糖尿病、高血压、血脂异常、感染性疾病等。

1.2.3 免疫组织化学、分子分型和分组 ER/PR 阳性定义为≥1%的肿瘤细胞核染色；ER/PR 阴性定义为＜1%的肿瘤细胞核染色[6]。HER2 状态的评定按照免疫组织化学判断标准确定是否扩增，当CerbB-2（0）或（+）时，HER2 状态为阴性；CerbB-2（+++）时，HER2 状态为阳性；若CerbB-2 为（++）时，送上级医院进一步行荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测以判定是否HER2 基因扩增，未进一步行FISH 检测，HER2 状态为不确定。分子分型定义为激素受体阳性型（ER 阳性和/或PR 阳性和HER2 阴性）、HER2 过表达型（无论ER、PR 状态如何，HER2 阳性）和三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）（ER、PR 和HER2阴性）。根据SLN 是否有癌细胞转移分为SLN 阴性组和SLN 阳性组。SLN 阳性组进一步根据NSLN 状态是否有癌细胞转移分为NSLN 阴性组和NSLN 阳性组。

1.3 统计学处理 采用SPSS 25.0 统计软件。计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 精确概率法。单因素分析筛选SLN、SLN 患者NSLN 转移的影响因素，将差异有统计学意义的影响因子纳入多因素logistic 回归进行多因素分析，用优势比（odds ratio，OR）及95%CI 表示。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共542 例早期浸润性乳腺癌患者成功行SLNB。其中SLN 阴性455 例（83.9%），SLN 阳性87例（16.1%）。87 例SLN 阳性患者进一步行ALND，NSLN阴性61 例，NSLN 阳性26 例。SLN 清除1～15 枚，平均3.2 枚；NSLN 清除2～35 枚，平均14 枚。SLN 转移1 枚58 例，2 枚21 例，≥3 枚8 例；NSLN 转移1 枚11 例，2枚6 例，≥3 枚9 例。肿瘤病理类型主要为浸润性导管癌（invasive ductal carcinoma，IDC），有495 例（91.3%），非浸润性导管癌（Non-IDC）47 例（8.7%），包括黏液癌22 例（4.1%），浸润性小叶癌（invasive lobular carcinoma，ILC）14 例（2.6%），小管癌6 例（1.1%），浸润性乳头状癌4 例（0.7%），髓样癌1 例（0.2%）。455 例SLN 阴性患者中IDC 416 例，Non-IDC 39 例（其中黏液癌19 例，ILC 11 例，小管癌5 例，浸润性乳头状癌3 例，髓样癌1例）。87 例SLN 阳性患者IDC 79 例，Non-IDC 8 例（其中黏液癌3 例，ILC 3 例，小管癌1 例，浸润性乳头状癌1 例）；61 例SLN 阳性NSLN 阴性患者中IDC 58 例，Non-IDC 3 例（其中黏液癌1 例，ILC 1 例，浸润性乳头状癌1例）；26 例SLN 阳性NSLN 阳性患者IDC 21 例，Non-IDC 5例（其中黏液癌2 例，ILC 2 例，小管癌1 例）。

SLN 阴性组和SLN 阳性组，NSLN 阴性组和NSLN阳性组患者一般资料（包括年龄、BMI、婚姻状况、月经状态、生育史、乳腺癌家族史、合并症数）比较，差异均无统计学意义（均P ＞0.05），见表1。

2.2 SLN 转移的危险因素分析 单因素分析结果显示：病理肿瘤大小、LVI、ER 状态、PR 状态是影响SLN转移的危险因素（均P＜0.05）。年龄、肿块位置、乳房手术方式、病理类型、组织学分级、HER2 状态、Ki-67、分子分型均与SLN 转移无相关（均P ＞0.05），见表2。

表1 SLN 阴性、阳性组及NSLN 阴性、阳性组患者临床病理特征比较（例）

将病理肿瘤大小、LVI、ER 状态、PR 状态纳入多因素logistic 回归进行多因素分析，结果显示：病理肿瘤大小、LVI 是影响SLN 转移的独立危险因素（均P＜0.05），肿瘤直径＞2 cm（OR=2.12，95%CI：1.12～3.57，P＜0.01）、伴LVI（OR=3.77，95%CI：1.94～7.31，P＜0.01）患者更加容易发生SLN 转移，见表3。

2.3 NSLN 转移的危险因素分析 单因素分析结果显示：病理类型、LVI、SLN 转移数是影响NSLN 转移的危险因素（均P＜0.05），而年龄、肿块位置、乳房手术方式、病理肿瘤大小、组织学分级、ER 状态、PR 状态、HER2状态、Ki-67、分子分型均与NSLN 转移无相关（均P ＞0.05），见表4。

将病理类型、LVI、SLN 转移数纳入多因素logistic回归进行多因素分析发现，病理类型、SLN 转移数是影响SLN 转移患者NSLN 转移的独立危险因素（均P＜0.05），Non-IDC（OR=7.20，95%CI：1.48～34.94，P＜0.05）、SLN 转移≥3 枚（OR=10.74，95%CI：1.80～64.07，P＜0.01）患者更加容易发生NSLN 转移，见表5。

3 讨论

目前手术是腋窝局部处理的主要方式，包括ALND和SLNB。早期浸润性乳腺癌淋巴结阴性患者行ALND，在总生存率、无病生存率和区域控制率上均无获益[3]，而上肢水肿、感觉异常等并发症明显增加[7]，降低患者的生活质量。SLNB 评估早期乳腺癌患者腋窝淋巴结状态方面，具有安全性、有效性与准确性[3，8-9]。

亚甲蓝是我国临床上最常用的SLNB 示踪剂，其特点为染料颗粒直径小，与组织蛋白结合能力强，在淋巴管中吸收较少，操作简单易行、经济、无污染[10]。使用亚甲蓝示踪的乳腺癌SLNB 可靠、操作简单[11]。本研究全部采用亚甲蓝做SLNB 示踪剂。

乳腺癌的腋窝淋巴结转移与肿瘤的T 分期有关，肿瘤T 分期越高，腋窝淋巴结转移率越高[12]。宋聪睿等[13]使用亚甲蓝蓝染示踪法行SLNB，SLN 转移率为21%。本研究SLN 转移率较低，仅为16.1%，考虑与本研究纳入病例肿瘤T 分期早相关。本研究结果显示病理肿瘤大小是早期浸润性乳腺癌患者的SLN 转移的独立危险因素，肿瘤直径＞2 cm 患者发生SLN 转移的风险是肿瘤直径≤2 cm 患者的2.12 倍。宋聪睿等[13]、杨红星等[14]研究结果显示SLN 转移与肿瘤T 分期无关，与本研究结果不同，考虑与样本量较本研究少有关。

表2 早期浸润性乳腺癌SLN 转移相关危险因素的单因素分析（例）

表3 早期浸润性乳腺癌SLN 转移相关危险因素的多因素分析

LVI 是指肿瘤细胞已经浸润患者的血管及淋巴管。癌细胞通过血管或淋巴管转移至区域淋巴结和远隔器官，在肿瘤的转移过程中扮演着重要角色。LVI 阳性是乳腺癌患者不良预后的重要指标之一[15-17]。本研究发现伴LVI 患者发生SLN 转移的风险是无LVI 患者的3.77倍。杨红星等[14]研究发现LVI 是SLN 转移的独立危险因素，与本研究结果一致。LVI 可作为判断乳腺癌发生SLN 转移的重要参考指标。

本研究发现有SLN 转移的Non-IDC 患者NSLN 转移的风险是IDC 患者的7.20 倍。26 例NSLN 阳性患者中Non-IDC 有5 例（19.2%），其中黏液癌2 例，ILC 2例，小管癌1 例。朱晓萍等[18]研究发现ILC 组与IDC 组患者比较，淋巴结是否转移、转移淋巴结数目比较差异均无统计学意义；乳腺黏液癌[19]、小管癌[20]均恶性度较低且预后良好，但本研究结果认为这类乳腺癌一旦发生SLN转移，其NSLN 转移发可能性较大，建议行ALND。

表4 早期浸润性乳腺癌SLN 转移患者NSLN 转移相关危险因素的单因素分析（例）

表5 早期浸润性乳腺癌SLN 转移患者NSLN 转移相关危险因素的多因素分析

多项研究提示SLN 转移数≥2 个是影响NSLN 转移的独立危险因素[21-24]，然而本研究发现SLN 转移2 枚患者NSLN 转移与无转移比较无明显差异（NSLN 无转移比例和NSLN 无转移比例分别为26.9%、23.0%）。本研究结果发现SLN≥3 枚是影响NSLN 转移的独立危险因素，SLN 转移≥3 枚患者NSLN 转移风险是SLN 转移1 枚患者的10.74 倍。

本研究亦存在一些不足之处，因为是回顾性分析，病例数有限，未来需要前瞻性的、大样本数据进一步验证。

综上所述，本研究发现病理肿瘤大小、LVI 可以作为预测早期浸润性乳腺癌SLN 转移的指标；病理类型、SLN 转移数可以作为预测SLN 转移患者NSLN 转移的指标。肿瘤直径大、伴LVI 的乳腺癌患者应更加谨慎选择单纯行SLNB；有SLN 转移的Non-IDC 患者或SLN转移≥3 枚建议常规行ALND。