血清hs-cTnT、Hcy、叶酸、维生素B12水平对冠心病患者冠状动脉病变严重程度的诊断价值

史菲，单伟超，张娜，孙贤，丁振江，韩超，龙森

(承德医学院附属医院心内科，河北 承德 067000)

随着我国社会老龄化的不断加剧，心血管疾病导致的死亡已占我国社会人群疾病死亡的40%以上，成为死亡的首位原因[1]。而冠心病作为心血管系统的重要疾病之一，每年由其导致的死亡人数占心脏病死亡人数的比例高达75%[2]，由此可见，冠心病严重影响老年患者的生命健康。临床中应尽早评估冠心病患者冠状动脉病变的严重程度，从而针对不同的患者采取个体化治疗。但冠心病的发病机制较为复杂，其形成往往是多种因素长期共同作用的结果。以往研究认为，高血压、高血脂及不良生活习惯与冠心病的形成有关[3]，但有研究发现许多患者无上述传统危险因素而罹患冠心病[4]，且上述因素在冠心病患者冠状动脉病变严重程度评价中的作用可能有限。近年来随着对冠心病防治研究的不断深入，一些新兴的血清指标[如高敏心肌肌钙蛋白T(high-sensitivity cardiac troponin T，hs-cTnT)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、叶酸及维生素B12]逐渐被发现[5]，成为心血管疾病研究的热点。然而既往研究多关注上述指标与脑血管疾病的关系，而在心血管疾病中的研究相对较少，且仅研究单个指标对冠状动脉病变严重程度的诊断价值可能有限。本研究主要探讨血清hs-cTnT、Hcy、叶酸及维生素B12对冠心病患者冠状动脉病变严重程度的诊断价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年1—12月承德医学院附属医院收治的318例经冠状动脉造影检查并确诊为冠心病的患者作为研究对象，其中男164例、女154例，年龄52～78岁，平均(64±7)岁。上述患者按照Gensini评分进行分组，Gensini评分<40分作为轻症组(106例)，Gensini评分≥40分作为重症组(212例)。纳入标准：①患者均符合我国《稳定性冠心病诊断与治疗指南》(2018年版)[6]中的相关诊断标准；②患者治疗前行血清hs-cTnT、Hcy、叶酸及维生素B12等检查并有检查结果；③患者均签署知情同意书。排除标准：①入组前存在可能影响上述血清指标结果的因素(如服用叶酸或维生素B12)；②伴有脑、肝、肾等重要器官功能障碍；③合并有恶性肿瘤或严重的血液系统疾病；④既往有心脏支架置入或冠状动脉旁路移植等。本研究经承德医学院附属医院医学伦理委员会批准。

1.2研究方法 由两名心血管介入经验丰富的临床医师对所有入组患者行冠状动脉造影检查，采用目测法判断冠状动脉狭窄程度，并准确记录结果。采用Gensini评分系统对患者冠心病严重程度进行评估[1]：对冠状动脉狭窄程度进行评分，狭窄程度0%～25%计1分，26%～50%计2分，51%～75%计4分，76%～90%计8分，狭窄程度达到90%～99%和99%以上分别计16分和32分；对病变位置进行评分，根据血管堵塞位置，将左主干计5分、左回旋支近段和中远段分别计2.5和1分、左前降支近段和中段分别计2.5和1.5分，右冠状动脉近端、中段及远端均计1分，小分支计0.5分，第一对角支计1分。Gensini总分即狭窄程度评分与病变位置评分的乘积。

1.3血清指标检测 所有患者于术前清晨空腹状态下抽取肘静脉血5 mL，置于乙二胺四乙酸(ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA)抗凝管中，充分摇匀后于1 h内对血液样本进行离心并抽取血清进行分装、标记置于-70 ℃冰箱中保存待查。采用磁微粒化学发光免疫分析法检测血清hs-cTnT水平，人hs-cTnT检测试剂盒购自武汉明德生物科技股份有限公司(批号：201810196)；采用酶联免疫吸附法检测血清Hcy、叶酸和维生素B12水平，试剂盒均购自泉州市九邦生物科技有限公司(批号分别为DC20180358、FL20180918、GH20181124)。

2 结 果

2.1两组患者一般资料比较 两组患者性别、年龄及相关基础疾病和指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组冠心病患者一般资料比较

2.2两组患者血清hs-cTnT、Hcy、叶酸及维生素B12水平比较 重症组患者血清hs-cTnT和Hcy水平显著高于轻症组，而血清叶酸和维生素B12水平显著低于轻症组(P<0.01)。见表2。

表2 两组冠心病患者血清hs-cTnT、Hcy、叶酸及维生素B12水平比较

2.3二元Logistic回归分析 对血清hs-cTnT、Hcy、叶酸及维生素B12指标进一步行二元Logistic回归分析，结果显示，血清hs-cTnT、Hcy升高和叶酸、维生素B12降低是影响冠状动脉病变严重程度的危险因素(P<0.05)。最终预测模型为P=1/[1+e-(5.216-0.649×hs-cTnT-0.548×Hcy+1.570×叶酸+0.006×维生素B12)]。见表3。

表3 冠状动脉病变严重程度的二元Logistic回归分析结果

2.4ROC曲线评价血清hs-cTnT、Hcy、叶酸、维生素B12及联合检测的预测价值 以血清hs-cTnT、Hcy、叶酸、维生素B12水平指标作为检验变量，将Gensini评分轻症组和重症组作为参考标准，绘制ROC曲线。结果显示，联合预测概率的AUC均高于各单项指标，差异有统计学意义(P<0.01)。血清hs-cTnT、Hcy、叶酸及维生素B12诊断的临界值分别为8.12 ng/L、17.22 μmol/L、4.97 μg/L和214.57 ng/L，灵敏度分别为74.1%、63.4%、70.2%和82.3%，特异度分别为80.6%、75.8%、84.5%和79.8%，联合预测概率的灵敏度和特异度分别为86.8%和90.2%。见表4和图1。

hs-cTnT：高敏心肌肌钙蛋白T；Hcy：同型半胱氨酸；ROC：受试者工作特征曲线

表4 血清hs-cTnT、Hcy、叶酸、维生素B12及联合检测的AUC

3 讨 论

在我国，由心血管疾病导致的患者死亡人数呈逐年上升趋势，而冠心病作为心血管疾病中常见的疾病之一，是导致该类病患者死亡的主要疾病[1]。因此，早期对冠心病患者的严重程度进行分层，并采取一定的防治措施对于降低患者死亡率具有重要意义。研究发现，血清hs-cTnT和Hcy水平与冠状动脉病变严重程度呈正相关，而叶酸和维生素B12与冠状动脉病变严重程度呈负相关，联合检测上述4个血清指标可显著提高冠状动脉病变严重程度的诊断价值[7-8]。

Gensini评分是目前临床较为常用的冠状动脉复杂病变评分体系，该方法基于定量冠状动脉造影方法，综合病变血管的狭窄程度和病变位置两方面因素对冠心病的严重程度进行评价[9]。多项研究表明，该评分体系与冠心病患者心血管事件的发生和生存期等预后指标存在密切关系[10-11]。因此，本研究采用Gensini评分体系作为患者冠状动脉病变严重程度的观察指标，并以此对患者进行分组。

心肌肌钙蛋白T(cardiac troponin T,cTnT)是目前用于诊断急性心肌梗死的重要血清标志物之一，但是传统cTnT检测方法的敏感性较低，漏诊率较高。近年来，现代医学检测技术的快速发展使hs-cTnT检测的灵敏度不断提高，对心血管疾病的早期诊断和预后评估起重要作用[12]。本研究结果显示，重症组患者血清hs-cTnT水平显著高于轻症组(P<0.01)。肖建东等[13]研究发现，hs-cTnT水平与Gensini积分呈显著正相关，其主要机制可能与下列因素有关[14-16]：①心肌细胞在长期的慢性炎症和缺血过程中由于发生变性、坏死和凋亡，导致细胞内的cTnT缓慢持续释放，且病变程度越重，细胞损伤越多，cTnT释放的量可能越大，速度可能越快；②部分未发生心血管事件或不存在反复性临床症状患者即使无心肌细胞坏死，但长期持续性细胞缺血损伤也会影响细胞膜通透性，使细胞质内的cTnT向体循环中缓慢释放；③心肌细胞在长期的缺血缺氧条件下舒张和收缩功能可能发生障碍，从而增加心肌的机械应力，心肌细胞内的cTnT会在金属酶类作用下降解为小片段而从细胞中释放；④血清cTnT水平升高与不规则的冠状动脉微栓塞可能也存在一定关系，其栓塞程度越严重，cTnT水平可能越高。可见，以上因素均与冠状动脉的狭窄程度和病变范围位置存在密切关系，也可在一定程度上解释Gensini评分与患者血清hs-cTnT水平呈正相关的现象。

Hcy是一种含硫氨基酸，为蛋氨酸的中间产物，主要来源于饮食中的蛋氨酸[17]。大量研究证实，血清 Hcy水平升高是多种心血管疾病(如动脉粥样硬化、心肌梗死)发生的独立危险因素[18-20]。本研究结果显示，重症组患者血清Hcy水平显著高于轻症组，且Hcy水平升高是影响冠状动脉病变严重程度的危险因素(P<0.05)。国外研究证实，Hcy水平升高程度与冠心病患者心血管事件发生率显著相关，血清Hcy水平每增加 4 μmol/L，冠心病患者发生心肌梗死等不良事件的风险可增加1.41倍[21-22]。可见，Hcy与冠状动脉病变的严重程度密切相关，对患者的远期预后具有较好的预测作用。其具体机制可能是较高的血清Hcy水平对血管内皮细胞产生直接或间接损伤，导致内皮细胞分泌内皮素增加，从而影响一氧化氮和内皮素的平衡，导致动脉粥样硬化发生；其次，Hcy还可通过氧化应激反应引起内皮细胞损伤，并导致血管平滑肌细胞增殖，诱导血小板聚集和黏附，促进血栓形成[23-24]。

叶酸与维生素B12均是参与人体Hcy代谢中蛋氨酸循环的重要物质[25]。传统观点认为，叶酸和维生素B12缺乏可引起Hcy在体内大量蓄积从而诱发心血管疾病，而适当补充叶酸和维生素B12可通过降低Hcy水平发挥心血管保护作用[26-27]。然而近年来研究发现，叶酸和维生素B12可能是独立于Hcy外的诱发冠心病的重要危险因素[28]。本研究结果与上述研究类似，但具体的作用机制尚不十分清楚，可能与叶酸缺乏导致血管内皮细胞功能紊乱有关，如叶酸缺乏可增加细胞的炎症反应，而一氧化氮生成可增加心血管疾病的风险[29-30]。

值得注意的是，本研究虽然显示血清hs-cTnT、Hcy、叶酸及维生素B12水平与冠状动脉病变严重程度存在密切关系，根据ROC曲线分析提示，单个指标的AUC均在0.8以下，而对4个指标进行同时检测后，其联合预测概率达到0.926,且灵敏度和特异度高于单个指标检测，说明通过单一指标对预测冠心病患者冠状动脉病变严重程度的诊断价值可能有限，需要多个指标综合分析。

综上所述，冠心病患者冠状动脉病变的严重程度与血清hs-cTnT、Hcy、叶酸及维生素B12水平密切相关，然而单独检测其中某一指标对冠心病严重程度的预测价值有限，联合检测上述指标可显著提高预测价值。