抗磷脂综合征伴复发性流产的危险因素分析

徐仰英，李莉，宋钰，王海燕

(北京大学第三医院妇产科生殖医学中心，北京 100191)

抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS)是一种由抗磷脂抗体与自身磷脂抗原相互作用引发的自身免疫性疾病，病因涉及临床多学科，几乎可引起所有的凝血因子以及内皮细胞反应，导致细胞因子等炎症介质释放[1]，引起动静脉血栓形成、动脉粥样硬化、复发性流产(recurrent miscarriage，RM)、胎死宫内等一系列症状[2-3]，APS约占RM病因的20%。RM是育龄期女性APS患者的常见并发症，是影响女性不育的主要原因，患者多因反复出现的自然流产现象而就医，常在就诊过程中首次发现APS[4-5]。RM对于育龄期女性的身心健康的负面影响较大，应引起高度重视。目前认为APS导致RM发生的原因为抗磷脂抗体与血管内皮细胞、胎盘滋养层等细胞表面磷脂结合，破坏内皮细胞，释放炎症因子、干扰胚胎滋养层的浸润与植入等，同时抗原抗体复合物与血小板表面受体结合后导致血小板聚集黏附增多，促进磷脂依赖的凝血过程发生[6]，共同导致胎盘内动静脉血栓形成，影响胎盘功能，导致妊娠不良事件发生[7]。尽管目前认为APS主要病因为抗磷脂抗体所导致的血栓形成，但确切病因并未全部明确[8]。本研究旨在通过病例对照研究分析APS伴RM的危险因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 纳入2016年1月至2018年1月在北京大学第三医院妇产科生殖医学中心就诊的88例APS伴RM患者作为APS伴RM组，选取同期205例在北京大学第三医院产科无自然流产史的正常分娩者作为正常对照组，两组研究对象均为北京及周边地区的常住人口。本研究经北京大学第三医院伦理委员会审查批准。

1.2诊断标准 孕24周前出现连续两次及两次以上的自然流产者可诊断为RM[9]。目前APS的诊断需要同时满足至少一项临床症状和实验室诊断标准。APS的临床症状诊断标准主要包括以下几点。①血管栓塞：任何组织或器官的动、静脉和小血管发生血栓≥1次。②产科不良结局：妊娠10周或10周以上发生无法解释的形态学正常的胎儿死亡，至少1次；妊娠34周前发生因早发型重度子痫前期或胎盘功能不全引起的形态学正常的新生儿早产，至少1次；妊娠10周前发生无法解释的自发性流产，必须排除母体解剖或激素异常以及双亲染色体异常，至少3次。抗磷脂抗体分为狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody，ACL)和抗β2-糖蛋白1抗体。APS的实验室检测诊断标准包括：①狼疮抗凝物至少2次阳性；②中高滴度IgG/IgM型ACL至少检测2次；③IgG/IgM型抗β2-糖蛋白1抗体至少检测2次。两次实验室抗体滴度检查间隔至少12周[10]。

1.3方法 根据影响目前RM的影响因素与流行病学专家共同设计流行病学调查问卷，问卷内容分为三部分：①一般资料，包括夫妻双方年龄、血型、不良生活习惯(如吸烟、饮酒)和女方教育背景、工作时间、职业暴露、接触电脑时间以及家庭收入等；②一级亲属家族史，如夫妻双方父母有无RM史；③孕产史，包括妊娠次数。

2 结 果

2.1APS伴RM影响因素的单因素分析 两组年龄、女方体质指数、血型、女方工作时间、女方物理因素暴露史、男女双方饮酒、男方家族史比例及既往妊娠次数比较差异无统计学意义(P>0.05)。APS伴RM组低文化程度和低收入水平比例高于正常对照组，女方使用电脑时间长于正常对照组，女方化学物品暴露史、男方吸烟、女方吸烟或被动吸烟的比例高于正常对照组，女方RM家族史比例高于正常对照组(P<0.05或P<0.01)。见表1。

表1 两组受试者临床资料比较

2.2APS伴RM影响因素的多因素分析 将单因素分析差异有统计学意义的指标女方文化程度(初中及以下=1，高中及以上=0)、家庭收入水平(低收入=0，中高收入=1)、女方使用电脑时间、女方化学物品暴露史(有=1，无=0)、男方吸烟(有=1，无=0)、女方吸烟或被动吸烟(有=1，无=0)、女方RM家族史(有=1，无=0)作为自变量，APS伴RM是否发病作为因变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示，男方吸烟、女方吸烟或被动吸烟、女方RM家族史是APS伴RM的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

3 讨 论

RM对于育龄期女性的身心健康均造成较大影响，其中APS是主要因素之一，了解APS伴RM的发病因素对其预防和治疗具有重要意义。目前APS的发病机制尚不完全明确，“二次激活模型”认为，内在因素或感染因素首次刺激机体时抗磷脂抗体产生，但并非所有抗磷脂抗体阳性女性均发病[10]，普遍认为APS发病与易感个体偶然暴露的相关因素或所处环境密切相关，即易感群体受到“第二次打击”才能激活机体的级联免疫效应，进而引发APS。然而，在很大程度上导致易感性的条件仍不明确，目前认为吸烟、长时间缺乏运动、妊娠和分娩后期、感染、服用激素类药物、有毒物品及辐射是造成APS“第二次打击”的主要原因[11-12]。APS相关抗体影响机体抗凝途径，增加微小血管血栓形成的风险，子宫绒毛及胎盘血栓形成和血管功能不全可能是不良妊娠结局的机制之一[13-14]。本研究通过对APS伴RM的患者的环境因素进行了问卷调查，结果显示，男方吸烟、女方吸烟或被动吸烟、女方RM家族史是APS伴RM的独立危险因素。

吸烟严重影响机体健康，多项研究报道，主动或被动吸烟可导致流产、胎儿生长发育受限等的发生，香烟中的尼古丁可直接导致子宫及胎盘毛细血管痉挛[15-16]；此外，香烟中含有大量有毒有害物质(如一氧化碳、氰酸盐)，毒素暴露可能直接损害胎儿的遗传物质。吸烟除了是自然流产的危险因子，可能也是诱发APS恶化的诱因，在APS引发的RM中起促进作用。有吸烟史系统性红斑狼疮患者的血清抗ACL和β2-糖蛋白1抗体阳性率升高，且血栓发病率高于无吸烟者，尤其是吸烟且抗ACL、β2-糖蛋白1抗体和狼疮抗凝物均阳性者的血栓发病率明显升高。在中国家庭中，女性吸烟者较少，但很多女性一直生活在被动吸烟环境中，2006年美国卫生环境总监报告指出，与吸烟者本人相比，被动吸烟吸入烟雾中的致癌和有毒化学物质的浓度更高；吸烟或被动吸烟导致血管痉挛缺氧，引发内皮损伤，成为“第二次打击”的诱因，使抗磷脂抗体激活引起免疫病理级联反应成为易感群体[17]。本研究中，男方吸烟以及女方吸烟或被动吸烟是APS伴RM的独立危险因素。因此，积极戒烟和拒绝被动吸烟对预防和治疗APS伴RM非常重要，2019年欧洲抗风湿联盟APS指南已将戒烟作为预防和治疗APS的行动步骤[18]。

APS伴RM还可能与遗传因素有关，有研究报道，APS患者人白细胞抗原-DRw53及人白细胞抗原-DR4基因的出现频率增高，并与狼疮抗凝物和ACL阳性有关[19]。与APS相关的遗传因素还包括干扰素调节因子5和信号转导及转录激活因子、Leiden因子突变等[20]。本研究结果显示，女方父母RM病史是APS伴RM的危险因素，表明遗传因素可能与APS有一定关系。此外，急性和慢性压力导致的皮质醇水平升高，长时间使用电脑工作、免疫力下降等均会增加抗磷脂抗体“二次打击”的风险，增加患病风险[21]。本研究中，家庭收入和女方文化程度低是APS伴RM的影响因素，但在多因素分析中，家庭收入及文化程度并不是APS伴RM的独立危险因素，其原因可能与经济条件差造成的长期慢性压力和压力释放不及时有关[21]。

化学毒物暴露也是APS伴RM的危险因素，大多数职业暴露为苯及甲醛的化学物品的暴露。既往关于自然流产的研究认为，职业暴露主要是化学暴露,以苯、汽油为主，可能诱发机体的自身免疫机制，其影响机制需进一步研究[22]。本研究中，两组化学毒物暴露史比例比较差异有统计学意义，但多因素分析结果并不是APS伴RM的独立危险因素。

综上所述，不良生活方式、环境及遗传因素是APS伴RM发病的危险因素和诱发因素，养成良好的生活习惯、避免不良环境因素的影响，有助于改善APS伴RM患者的妊娠结局。