儿童肺血栓栓塞症的抗凝治疗进展

刘奉琴，陈星

(山东第一医科大学附属省立医院小儿呼吸科，济南 250021)

肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism，PTE)是指来自静脉系统或右心的血栓栓塞肺动脉或其分支所致的疾病，以肺循环和呼吸功能障碍为主要特征，是最常见的肺栓塞类型，通常所称的肺栓塞即PTE。PTE与深静脉血栓形成均属于静脉回流障碍性疾病。据报道，儿童PTE的发病率为0.005%，但病死率高达26%[1]。研究显示，美国住院儿童PTE的发病率由2001年的2/10 000上升至2014年的6/10 000[2]。抗凝可有效防止PTE血栓再形成和复发，同时促进机体自身纤溶系统溶解已形成的血栓，对于血流动力学稳定的PTE患儿应接受抗凝治疗。虽然儿童纤维蛋白的形成与降解途径与成人基本相同，但新生儿血浆中Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝蛋白C、抗凝蛋白S等凝血因子的水平较低，儿童体内的药物分布、结合率和清除率也存在年龄依赖性差异，且儿童有限的血管通路可能会降低监测抗凝治疗的效果。目前常用于儿童的抗凝药物有肝素、华法林和低分子肝素(low-molecular-weight heparin，LMWH)，但由于用药途径和需要频繁采血监测抗凝活性，对于儿童特别是年幼儿童存在诸多不便。众多有更强抗凝活性且出血风险低的衍生物及新型口服抗凝药物[如直接口服抗凝剂(direct oral anticoagulants，DOACs)]已于近期完成儿童临床试验，有待用于儿童PTE的治疗。但可供儿童选择的抗凝药物在作用机制、给药途径和药动学方面存在很大差异。现就儿童PTE的抗凝治疗进展予以综述。

1 肠外抗凝药物

1.1普通肝素 肝素作为抗凝剂既可以静脉应用，也可以皮下注射。肝素钠是自猪或牛的肠黏膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的钠盐，属黏多糖类物质，分子量为3 000～30 000 000，平均分子量约为15 000 000[3]。普通肝素具有抗凝血酶和抗Ⅹa活性，其通过结合并增强抗凝血酶Ⅲ的作用，灭活凝血酶Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa和Ⅻa，发挥抗凝作用[3]。普通肝素的半衰期为35 min至1 h，停药后抗凝作用迅速减弱[3]。

与成人相比，儿童抗凝血酶Ⅲ血浆水平较低，清除率高，分布体积大，所以年龄越小的儿童需要更高的基于体重的普通肝素剂量，以达到相同的抗凝效果。美国胸科医师学会第9版儿童抗血栓和预防指南建议在开始应用普通肝素时，单次给药剂量不超过75～100 IU/kg，如有明显的出血风险应停药或减量(2C级)[4]。儿童应用普通肝素治疗需要监测抗Ⅹa活性或与抗Ⅹa靶向范围相关的活化部分凝血活酶时间 (activated partial thromboplastin time，APTT)，应用肝素后4 h第1次监测APTT或抗Ⅹa活性，推荐普通肝素静脉输注治疗的最初24 h每4～6小时监测1次APTT，使APTT在24 h内达到并维持在正常值的1.5～2.5倍[4-5]。60～85 s的APTT反映抗Ⅹa 活性为0.3～0.7 U/mL[6]。达到稳定治疗水平后，至少每日监测1次APTT。

应用普通肝素抗凝治疗前应获取患者凝血酶原时间、APTT、全血细胞计数和血小板计数的基线值，以评估患者的凝血功能。普通肝素可能会引起肝素诱导的血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)，其见于1%～2.3%的高危患儿，一般在应用普通肝素后5～10 d发生[7-8]。对于HIT高风险患儿，建议在应用普通肝素的4～14 d或直至停用普通肝素至少每隔2～3天检测一次血小板计数。如果血小板计数下降>基线值的50%和(或)出现动静脉血栓征象，应停用普通肝素，并改用非肝素类抗凝药[5,7-8]。普通肝素可通过抑制成骨细胞的分化和功能减少骨形成，并通过降低核因子κB受体活化因子配体和骨保护素水平增加骨吸收，造成骨质疏松[9]。因此，儿童应避免长期治疗性使用普通肝素。

应用普通肝素抗凝时通常需要频繁调整剂量，并密切监测患者血小板情况，故不适合用于静脉通路受限的患儿。由于普通肝素半衰期短，具有可逆性，且肾脏清除率低，因此更适用于急诊或严重肾功能不全的患儿，对出血风险高或可能需要行侵入性手术的患儿有优势[3]。

1.2LMWH LMWH是普通肝素裂解后的硫酸氨基葡聚糖片段，半衰期为3～6 h，可皮下注射应用[3]。LMWH可选择性增强抗凝血因子Ⅹa的活性，与普通肝素类似，为了达到同样的抗凝效果，儿童需要较成人更高的LMWH剂量。相对于普通肝素，LMWH的分子量较小，抗凝血因子Ⅹa与Ⅱa的比值高，受非特异性血浆结合蛋白影响小，具有可预测、持续的抗凝活性，更好的生物利用度和更长的半衰期，通过更少的剂量调整次数和采血监测就可达到治疗目标。目前在临床中LMWH已取代普通肝素，成为儿科门诊和住院血栓治疗的首选药物[4,6,10]。

已有多种LMWH应用于儿童，包括依诺肝素、达特肝素、那屈肝素和亭扎肝素等。其中，达特肝素是第1种获得美国食品药品管理局批准用于儿童深静脉血栓的抗凝剂，可用于1个月以上的患儿。依诺肝素是儿科最常用的抗凝剂[11]，皮下注射给药后4～6 h抗凝作用达高峰，半衰期为4.5～7 h。依诺肝素和达特肝素一般是每12 h皮下注射1次，虽然依诺肝素每日1次已被批准用于成人血栓的治疗，但有关其在儿童中的应用研究数据有限[6,12]，且由于肾脏清除率增加，特别是对于新生儿和婴儿，如果每日接受1次治疗，静脉血栓复发风险更高[10]。

LMWH应用于成人时基本不需要监测LMWH的抗凝活性，但应用于儿童时仍推荐常规监测。LMWH的“治疗范围”(抗Ⅹa水平为0.5～1 IU/mL)是基于成人的研究结果[4]。推荐皮下注射LMWH 4～6 h，抗Ⅹa水平为0.5～1 IU/mL或皮下注射2～6 h，抗Ⅹa水平为0.5～0.8 IU/mL。停用LMWH 24 h，凝血状态将恢复至基线水平。LMWH由肾脏清除，故抗凝治疗开始前需要评估患者的肾功能，肾功能不全者慎用：用于轻度肾功能不全者需减少剂量，当肌酐清除率≤30 mL/(min·1.73 m2)时，依诺肝素的剂量需减少30%；对于严重肾功能衰竭者，建议应用静脉输注普通肝素[13]。应用LMWH治疗时，HIT和骨质疏松症的发生率均低于普通肝素[9]。应用LMWH治疗7 d以上时应注意监测血小板计数，对于接受长期(>6个月)LMWH治疗的儿童需监测骨密度。频繁皮下注射LMWH的儿童会感到疼痛并可能导致血肿，更换注射部位和注射后局部压迫可降低疼痛和血肿的发生风险。局部应用利多卡因乳膏可减轻注射相关疼痛，且不影响LMWH的抗凝作用[14]。

1.3磺达肝癸钠 磺达肝癸钠是一种纯化学合成的戊聚糖甲基衍生抗凝药物，分子量为1 700 000，是具有五糖结构的选择性Ⅹa因子抑制剂，通过与抗凝血酶特异性结合，介导对Ⅹa因子的抑制作用。其可皮下注射应用，生物利用度为100%，半衰期长达17 h，因此可每日用药1次[15]。

一项针对1～18岁静脉血栓或应用肝素产生HIT的儿童进行的磺达肝癸钠药动学和安全性的长期随访研究表明，与普通肝素和LWMH相比，磺达肝癸钠药动学的年龄相关性变化较小，每日0.1 mg/kg剂量给药可产生与成人等效的药动学曲线[15-16]。与LMWH一样，磺达肝癸钠也需要监测抗Ⅹa活性，但需要磺达肝癸钠特异的试剂盒，因此未广泛应用。基于磺达肝癸钠的半衰期较长，在第3次或第4次每日1次给药后抗凝效应可达到稳定状态，一般推荐第3次给药后3～4 h靶向抗 Ⅹa达到0.5～1 IU/mL为宜[6,11,17]。磺达肝癸钠由肾脏清除，仅与抗凝血酶结合，对血小板、骨代谢无影响，故可用于成人和儿童HIT[9,11]。

1.4直接凝血酶抑制剂 直接凝血酶抑制剂不需要血浆中辅助因子抗凝血酶Ⅲ的参与，可直接与凝血酶活性部位结合发挥抗凝作用。应用于儿童的胃肠外直接凝血酶抑制剂主要为阿加曲班和比伐卢定，多应用于因HIT、肝素抵抗、应用肝素时血栓形成或肝素过敏需要肝素替代治疗的患者[6,18]。

1.4.1阿加曲班 阿加曲班是精氨酸衍生的小分子肽，通过与凝血酶的活性部位结合发挥抗凝作用，其在肝脏代谢，半衰期为39～51 min[19-20]。因为药物清除受肝功能影响，故肝功能不全患儿应避免应用。阿加曲班一般连续静脉输注给药，通过检测APTT监测抗凝活性，与肝素靶向目标相同[19-20]。

针对HIT或有HIT风险的0～16岁患儿进行的阿加曲班单臂开放式试验显示，儿童阿加曲班的清除率低于成人；肝功能正常的患儿阿加曲班的起始剂量为0.75 μg/(kg·min)，59%的患儿可达到与成人接近的APTT治疗目标；肝功能严重损害者阿加曲班的起始剂量为0.2 μg/(kg·min)，剂量调整幅度为每次0.25 μg/(kg·min)[19]。阿加曲班出血和血栓并发症的发生率与成人类似[19,21]。目前，美国食品药品管理局已批准阿加曲班用于儿童血栓合并HIT的治疗[6,19]，推荐起始剂量0.1 μg/(kg·min)，应用2 h后启动基于APTT的剂量滴定和监测，调整APTT靶向范围为正常值1.5～2.5倍，但应避免APTT>100 s[20]。

1.4.2比伐卢定 比伐卢定的有效抗凝成分为水蛭素衍生物片段，可作用于循环中游离的以及与纤维蛋白结合的凝血酶，直接并特异性抑制凝血酶活性发挥抗凝作用。比伐卢定为静脉注射用药，半衰期为25～30 min，通过分解代谢，约20%从尿液中排出，可用于肝功能不全的患者[22]。比伐卢定可能对HIT、肝素抵抗以及血栓进展的患者有效。

比伐卢定用于儿童抗凝治疗的经验基于接受心导管术、体外循环、体外生命支持或血栓治疗儿童的研究和案例报道。研究显示，比伐卢定预防和治疗静脉血栓的负荷剂量为0.125～0.250 mg/kg，维持剂量为0.125 mg/(kg·h)，以使APTT达到正常值的1.5～2.5倍；用于心导管术或体外循环时，负荷剂量更大，为0.5 mg/kg，维持剂量为0.25～2.5 mg/(kg·h)，以达到活化凝血时间为400～500 s[23-24]。比伐卢定最佳的监测方法尚未确定，活化凝血时间监测通常用于心脏手术的抗凝治疗，而APTT监测则用于非手术状态。

儿童可用抗凝药物的作用机制、推荐疗法及监测方法总结见表1。

表1 儿童可用抗凝药物的作用机制、推荐疗法及监测方法

2 口服抗凝药物

胃肠外初始抗凝治疗(包括普通肝素、LMWH等)启动后，应根据临床情况及时转换为口服抗凝药物。

2.1华法林 华法林是维生素K拮抗剂，广泛用于成人和儿童的抗凝治疗。华法林通过阻碍凝血因子的羧化，干扰维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ以及抗凝蛋白S和抗凝蛋白C的合成，发挥抗凝作用。但华法林对已经合成的上述因子无直接对抗作用，必须等这些因子在体内相对耗竭后才能发挥抗凝效应，因而药物起效缓慢。华法林吸收迅速，与血浆蛋白(包括白蛋白)结合，被肝脏细胞色素 P450系统代谢，清除时间长达35～40 h[11]。华法林的半衰期为20～60 h，起效时间为12～24 h，最大效应时间为72～96 h，抗血栓形成最大效应时间为144 h，因此华法林通常在给药5～7 d后才能发挥抗凝作用。对于PTE患者，LMWH或普通肝素作为初始治疗至少给药5 d，华法林与这些药物同时启用，2.0≤国际标准化比值(international normalized ratio，INR)≤3.0且保持稳定至少24 h后方可停用LMWH或普通肝素[25]。儿童服用华法林的剂量与年龄、同时服用的药物、饮食、吸收情况以及遗传因素等有关[27]。华法林的起始剂量为0.1 mg/kg，治疗3～5 d后测量INR，剂量调整以小增量进行，通常为0.5 mg或参考表1进行调整和监测，直到INR连续2次大于目标值，然后维持该剂量。达到治疗目标后，INR监测可延长至每周1次。

华法林口服吸收完全，生物利用度为100%，但抗凝作用缓慢，易受食物、药物或其他疾病影响，患者有出血风险，需长期静脉穿刺监测INR，年幼儿童应用比较困难，患者满意度和依从性较差。长期服用华法林有骨质疏松的风险，可能与骨中主要的维生素K依赖性蛋白即骨钙素γ羧化被抑制有关，导致骨密度降低，骨折率增加[9]。

2.2DOACs DOACs包括直接Ⅹa因子抑制剂与直接凝血酶抑制剂。其中，直接Ⅹa因子抑制剂的代表药物为利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等，直接凝血酶抑制剂的代表药物为达比加群。2018年美国血液学会儿科深静脉血栓指南建议，在未完成临床试验之前不要在儿童中使用DOACs[26]。

2.2.1直接Ⅹa因子抑制剂 利伐沙班属于直接Ⅹa因子抑制剂，其半衰期为7～11 h，有2/3通过代谢降解，其中50%通过肾脏排出，其余通过粪便途径排出；剩余1/3以活性药物原型的形式通过尿液排出。目前已完成EINSTEIN-Jr儿童Ⅰ期和Ⅱ期临床试验[28-29]。2019年，Male等[30]完成了利法沙班治疗儿童(0～17岁)深静脉血栓的随机、对照Ⅲ期临床试验。他们用普通肝素、LMWH或磺达肝癸钠抗凝治疗急性深静脉血栓患儿5～9 d后，将患儿随机分为标准抗凝剂组和利伐沙班组，利伐沙班组根据患儿体重调整利伐沙班的治疗剂量(相当成人20 mg的剂量)(表2)，治疗3个月(<2岁与导管相关的血栓治疗1个月)后与标准抗凝组相比，利伐沙班组复发风险降低，血栓性负担减轻，且未增加出血风险[30]。

依度沙班是新批准的用于治疗和预防成人深静脉血栓及PTE的Ⅹa因子抑制剂，半衰期为10～14 h。一项针健康人群依度沙班体外抗凝的研究显示，各年龄组凝血酶原时间、APTT和特异性抗Ⅹa活性与依度沙班呈剂量依赖性，除<2岁组体外抗凝效应较成人高外，依多沙班的体外抗凝效应在儿童和成人中类似[31]。我国学者报道，利伐沙班治疗儿童血栓风暴和支原体肺炎合并肺栓塞安全有效[32-33]。

阿哌沙班也属于直接Ⅹa因子抑制剂，主要通过肝脏排泄，少部分通过肾脏排泄，半衰期为8～14 h。

表2 EINSTEIN Jr Ⅲ期研究中使用的利伐沙班给药方案

阿哌沙班的 Ⅲ 期(NCT02369653)和 Ⅳ 期(NCT02464969)临床试验研究尚在进行中。

2.2.2直接凝血酶抑制剂 达比加群可直接抑制游离和结合的凝血酶，服药3 d后达到稳定的血浆浓度。其主要通过肾脏排泄，半衰期为12～17 h[34]。一项体外研究评估了达比加群对0～17岁健康儿童和健康成人的抗凝作用[35]。结果显示，稀释凝血酶时间是测定达比加群抗凝活性的最佳指标，所有不同年龄儿童应用达比加群后纤维凝块形成和血栓溶解反应一致，且与成人反应相当[35]。关于青少年儿童应用达比加群酯治疗的安全性和耐受性的Ⅱ期研究(NCT00844415 12～18岁[36]、NCT01083732 1～12岁[37]、NCT02223260婴儿[38])已经完成。完成深静脉血栓标准治疗的青少年接受为期3 d每日2次的达比加群治疗，其中第1次剂量为1.71 mg/kg，相当于调整体重后成人剂量的80%；随后剂量为2.14 mg/kg，相当于调整体重后的成人剂量，治疗3 d后无出血报道，也未发生与药物相关的严重不良事件，最常见的不良反应为轻度消化不良[36]。Brandão等[39]的一项Ⅲ期开放性前瞻性队列研究显示，达比加群酯作为儿童静脉血栓的二级预防治疗安全性良好。

DOACs的抗凝效果好、安全性高。与传统抗凝剂相比，DOACs以固定剂量口服给药，药物和食物相互作用少，生物利用度高，起效快，抗凝作用可预测，不需要频繁监测。且DOACs有特定、针对性的逆转药物，在儿童中应用具有优势。研究显示，与接受华法林抗凝治疗的心房颤动患者相比，接受利伐沙班、阿哌沙班以及达比加群治疗的患者患骨质疏松的风险显著降低[40-41]。

3 抗凝疗程

抗凝治疗的标准疗程至少3个月[42-44]，但部分患者在抗凝治疗3个月后，血栓危险因素仍持续存在，为降低复发率，需要继续进行抗凝治疗，通常将3个月以后的抗凝治疗称为延展期抗凝治疗。对于继发于一过性或可逆性危险因素的首次PTE或静脉血栓患者，若去除危险因素，建议在3个月后停止口服抗凝治疗。此后应对所有患者进行风险获益评估，以决定是否长期进行抗凝治疗[27,44]。若栓塞未完全溶解消失或PTE危险因素仍持续存在，儿童PTE也可接受抗凝治疗6～12个月，患儿的总体耐受良好[6,45]。

4 抗凝药物出血并发症的处理及抗凝药物逆转剂

应用普通肝素的出血率为1.5%～24%，而LMWH的出血率为0.8%～5.6%[46]，正确治疗的情况下大出血非常罕见。抗凝血酶治疗前对于有出血或近期手术、创伤或侵入性手术造成组织损伤的儿童，应特别小心。

4.1普通肝素和LMWH 鱼精蛋白是普通肝素和LMWH的唯一逆转剂。普通肝素半衰期短，4～6 h后作用完全消失，停药即可治疗多种形式的出血。如需立即止血，可通过测定血浆肝素负荷，每100 U的普通肝素注射1 mg鱼精蛋白。鱼精蛋白持续作用时间短，约为2 h，且可能出现肝素反弹效应。只有70%的LMWH可被鱼精蛋白中和，由于LMWH半衰期长，需要基于抗Ⅹa水平确定鱼精蛋白剂量[43]。

4.2华法林 华法林的逆转药物为维生素K，但止血效果有数小时的延迟。在危及生命的情况下，可应用4因子凝血酶原复合物浓缩物或新鲜冰冻血浆止血。2013年，美国食品药品管理局批准4因子凝血酶原复合物浓缩物用于逆转华法林相关凝血障碍[47]。

4.3直接凝血酶抑制剂 阿加曲班和比伐卢定无逆转剂，因半衰期相对较短，患者出血时应立即停药，并给予支持性治疗。

患者接受DOACs治疗的主要出血事件发生率为2.1%～3.6%[48]。非特异性止血剂(如凝血酶原复合物浓缩物和活化凝血酶原复合物浓缩物)也被用于DOACs出血的逆转治疗。目前已经研制出DOACs的靶向逆转剂，可用于有生命危险或无法控制出血的患者，但是价格昂贵。2015年美国食品药品管理局批准上市的依达赛珠单抗是一种可与达比加群结合并使其失活的单克隆抗体[47]，2017年完成的多中心、前瞻性、开放性研究证实，在紧急情况下，依达赛珠单抗能迅速、持久、安全地逆转达比加群的抗凝作用[49]。2018年批准上市的Andexanet alfa是一种重组修饰的凝血因子Ⅹa的非活性形式，其能结合并隔离 Ⅹa抑制剂，发挥促凝血作用，Andexanet alfa治疗Ⅹa因子抑制剂相关的急性大出血患者发现，Andexanet alfa显著降低抗因子Ⅹa活性，12 h内具有良好的止血效果[47，50]。Aripazine是一种合成的小分子物质，通过非共价氢键和电子交换与抗凝药结合，可广泛地拮抗直接凝血酶抑制剂、Ⅹa因子抑制剂、肝素、低分子肝素,目前注册研究正在进行中[51]。对于DOACs相关的大出血，首先采取支持性措施进行治疗，建议只有在危及生命、关键器官或无法通过最大限度的支持措施控制出血，且能证明或预见患者血浆DOACs水平与临床出血症状相关时使用逆转药物[48]。

5 小 结

经过积极治疗，儿童PTE的预后一般良好，但因缺乏长期随访复发或慢性血栓栓塞性肺动脉高压的数据，因此不能报告累积发病率。普通肝素、LMWH、华法林属于传统抗凝药物，长期应用于临床。近年随着中心静脉置管、感染高凝状态、制动等因素影响，儿童PTE的发病率逐年升高，抗凝治疗越来越受重视。对于儿童，理想的抗凝药物应同时具备效果好、不良反应少、容易使用且价格合理等特点，大量药动学和药效学特征更一致，抗凝效果与安全性可预测，方便口服，受遗传因素、食物和药物相互作用影响较小，常规使用不需要监测和调整剂量，用药依从性好的新型口服抗凝剂完成了儿童临床试验，这些具有潜在优势的新型口服抗凝剂将有可能取代标准抗凝剂用于儿童PTE的临床治疗。目前，多种新型抗凝药物已在国外上市且应用较多，2020年10月国家药品监督管理局已批准儿童剂型DOACs优先评审，国内应用DOACs治疗儿童PTE还需进一步行临床实践及随访研究证实。临床医师应结合儿童PTE实际需求、综合考虑获益风险比选择抗凝药物，为儿童患者制订最佳的治疗方案。