抗黑色素瘤分化相关基因5 抗体阳性快速进展型间质性肺疾病的治疗进展

冯娜，彭守春，李学任（通信作者）

1 天津市东丽医院药剂科 （天津 300300）；2 天津市海河医院呼吸与危重症学科 （天津300350）

抗黑色素瘤分化相关基因5（melanoma differentiationassociated gene 5，MDA5）抗体阳性间质性肺疾病以致命性进行性加重呼吸困难和急性严重低氧血症为特征，病情较重，发展迅速，6个月存活率低，目前国内、外尚无有效的推荐治疗方案。针对该疾病患者，临床医师通常会经验性给予糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗[1]。近年来，随着新技术、新药的不断发展，部分临床医师逐渐开始探索在传统治疗的基础上联合生物制剂、血液净化等措施治疗的方法，现就抗MDA5抗体阳性快速进展型间质性肺疾病（rapidly progressive interstitial lung diseases，RPILD）的治疗进展做如下综述，以供同行参考。

1 抗MDA5 抗体阳性和RPILD

2005年，日本学者Sato 等[2]采用免疫沉积法在无肌病皮肌炎（clinical amyopathic dermatomyositis，CADM）相关间质性肺疾病患者的血清中首次发现了抗MDA5抗体，其为相对分子量140 000的多肽，是肌炎特异性抗体之一。研究表明，血清抗MDA5抗体在亚裔成人型皮肌炎患者中的阳性率为10%～48%，在白种人成人型皮肌炎患者中的阳性率为0～13%，在幼年型皮肌炎患儿中的阳性率为7%～38%，与临床CADM 合并间质性肺疾病，尤其是RPILD 高度相关[3]。抗MDA5抗体阳性RPILD 患者的发病率较阴性患者明显升高。有学者指出，抗MDA5抗体是伴发RPILD 的CADM 的血清学标记，在病程中监测血清中抗MDA5抗体水平有助于预测病情进展，进而指导治疗、判断预后[4]。Muro 等[5]通过研究发现，CADM 并发间质性肺疾病患者经过治疗后，血清抗MDA5抗体水平明显下降，部分患者抗MDA5抗体转阴，提示血清中抗MDA5抗体水平可作为RPILD 患者疗效评价的指标。大剂量糖皮质激素冲击或糖皮质激素联合免疫抑制剂的传统药物治疗方法对RPILD 患者的效果欠佳，预后较差，病死率高达50%～80%，抗MDA5抗体阳性RPILD 患者病死率更高[1]。

2 抗MDA5 抗体阳性RPILD 患者的治疗

2.1 传统治疗方法

糖皮质激素属于代谢调节激素，其主要分泌部位为下丘脑和垂体前叶，是机体中重要的调节分子，不仅可调节生长发育、免疫功能、代谢等，也能够调节应激反应，是临床使用最广泛、最有效的免疫抑制剂和抗炎制剂。经验性的激素冲击治疗是建立于其在系统性红斑狼疮危象及呼吸窘迫综合征等危急情况中能迅速逆转病情的理论基础上的。临床医师利用激素强有力的抗炎作用，试图采用冲击治疗来挽救皮肌炎相关性间质性肺疾病急性加重患者[6]。目前暂无抗MDA5抗体阳性RPILD 的标准治疗方案，而主要参考特发性炎性肌病的治疗方案治疗。国内中华医学会风湿病学分会制定的《多发性肌炎和皮肌炎诊断及治疗指南》中推荐，对于进展性肺间质病变的患者，加用甲泼尼龙冲击治疗，500～1 000 mg/d，静脉滴注，连用3 d，效果不理想时可加用免疫抑制剂治疗[7]。

免疫抑制剂是一种抑制或降低机体免疫反应的化学药物，被广泛应用于多种自身免疫性疾病、变态反应性疾病患者的治疗中。目前，在抗MDA5抗体阳性并发RPILD 患者的治疗中，对于免疫抑制剂的选择，文献报道最多的是环磷酰胺、环孢素A 及他克莫司等。Romero-Bueno 等[8]通过对134个研究分析后建议抗MDA5抗体阳性RPILD 患者，起始治疗推荐糖皮质激素联合免疫抑制剂，首选高剂量糖皮质激素、钙磷酸酶抑制剂联合/不联合环磷酰胺治疗方案。Kameda 等[9]发现急性/亚急性间质性肺炎患者早期使用环孢素A、糖皮质激素、免疫球蛋白治疗的效果优于环孢素联合糖皮质激素。唐学琴和谢其冰[10]的研究表明，对于RPILD 患者，除大剂量激素外，早期联合使用丙种球蛋白、他克莫司、环磷酰胺可有效缓解患者呼吸困难症状，增强活动耐量，改善肺间质病变。侯俊等[11]的研究中，对1例抗MDA5抗体阳性幼年皮肌炎合并RPILD 患儿给予环磷酰胺冲击治疗联合静脉免疫球蛋白1.5 g/kg 治疗后，患儿仍表现出胸闷、憋气症状，且最终因不能维持血氧饱和度而病死。张宗学和王玉光[12]的研究表明，西药（糖皮质激素联合免疫抑制剂）联合中医治疗仍难以纠正RPILD 患者的呼吸衰竭症状，病死率较高。糖皮质激素、钙磷酸酶抑制剂、静脉注射环磷酰胺等联合治疗是临床治疗RPILD 患者时普遍应用的治疗方案，但随访发现其总体生存率不高，而强化治疗带来的感染却增加了患者的死亡风险，不能保证很好的预后。

2.2 传统药物联合血液净化治疗

血液净化治疗的基本原理是通过免疫吸附树脂、血浆置换法将患者血液中异常免疫物质清除以减少致病成分。2002年，美国风湿病学会制定的类风湿性关节炎治疗指南中将免疫吸附治疗作为类风湿关节炎患者的推荐治疗手段之一[13]。皮肌炎的发病机制尚不明确，研究认为，发病与环境暴露有关，如感染、辐射及药物等[14]。研究表明，人类白细胞抗原Ⅱ类等位基因与皮肌炎起病密切相关，包括DRB1*0301，DQA1*0501，HLA-B7及PTPN22[15]。目前，许多与皮肌炎相关的抗原抗体逐渐被发现，其在疾病的病理机制中具有十分重要的作用，如抗MDA5抗体之于CDMA。CDMA患者肌肉活检中可见大量细胞因子IL-1a、IL-1b及肿瘤坏死因子α浸润[16]。Teruya等[17]研究证实，多粘菌素B免疫吸附对于抗MDA5抗体阳性RPILD患者治疗有效，Shi等[18]通过血浆置换、免疫吸附成功治疗2例RPILD患者。钮含春等[19]对12例抗MDA5抗体阳性RPILD患者在甲基强的松龙40～80 mg/d联合他克莫司2～3 mg/d或环磷酰胺0.4～0.6 g/w常规治疗基础上加用HA-280灌流器进行血液灌流，除2例患者病死外，其余10例存活患者的临床症状和检测指标均明显改善，疗效较好。由此可见，血液净化技术是十分具有前景的治疗手段，但因在普通病房开展的难度较大，其广泛应用有所限制。

2.3 利妥昔单抗等生物制剂治疗

2.3.1 生物制剂治疗的研究

生物制剂的主要作用为阻断免疫通路，快速抑制免疫反应。利妥昔单抗为特异性结合B 细胞表面的CD20抗原，通过介导补体依赖性细胞毒作用、抗体依赖性细胞毒作用，抑制细胞繁殖及直接诱导B 细胞凋亡等作用，靶向杀伤B细胞、降低外周血中异常CD20阳性B 细胞表达水平[20]。利妥昔单抗逐渐被尝试用于抗MDA5阳性RPILD 患者的治疗中。Watanabe 等[21]对1例抗MDA5抗体阳性RPILD 患者采取传统药物联合利妥昔单抗治疗的结果显示，患者胸部CT病变较前好转，血清抗MDA5抗体水平明显降低，疾病在6个月之内平稳，未再恶化。So 等[22]回顾性分析了5例抗MDA5抗体RPILD 患者的临床资料，结果显示，在糖皮质激素基础上联合利妥昔单抗治疗可明显改善患者的肺功能和血清铁蛋白水平。Ogawa 等[23]报道了7例抗MDA5抗体阳性RPILD 患者在糖皮质激素联合环孢素A 及环磷酰胺治疗下，病情仍持续进展，加用利妥昔单抗治疗后病情得到缓解，提出利妥昔单抗可能是有效的治疗手段。Zou 等[24]报道了对4例RPILD 患者加用巴利昔单抗治疗后，3例病情得到有效控制，提示巴利昔单抗在该病治疗中具有一定疗效。

2.3.2 利妥昔单抗相关肺损伤和感染问题

除关注利妥昔单抗的治疗作用外，其诱发的肺损伤间质性改变和感染也应引起重视。Lioté 等[25]提出可将利妥昔单抗相关肺病分为超急性病变、急性/亚急性病变、慢性病变。其中急性/亚急性病变最为常见，其肺间质病变一般发生在利妥昔单抗治疗第4疗程后，主要胸部影像病理形式为非特异间质性肺炎和机化性肺炎，少数为普通间质性肺炎。临床一旦考虑利妥昔单抗相关肺损伤，需立即停药，并应用糖皮质激素治疗，重症患者需采取机械辅助通气等支持治疗，病情好转后逐渐减量糖皮质激素，患者预后与病情严重程度及治疗反应相关[26]。此外，因利妥昔单抗对B 细胞的抑制作用可持续3～6个月，使用药物期间注意监测患者的免疫功能，许多患者的病死原因主要为免疫功能低下感染，临床一旦出现新发感染症状时，需积极干预。

3 小结

现阶段，血清抗MDA5抗体阳性RPILD 患者的治疗面临极大挑战，随着对该疾病认识程度的逐步提高，血液净化、生物制剂等新型治疗手段逐渐被应用于临床，且取得了一定的疗效。目前推荐在高剂量糖皮质激素、钙磷酸酶抑制剂、静脉注射环磷酰胺等药物联合治疗抗MDA5抗体阳性RPILD 患者效果不佳时，可将血液净化和生物制剂作为补救手段，但使用生物制剂利妥昔单抗时需关注此药的毒性及继发的感染问题。