合并桥本甲状腺炎的甲状腺乳头状癌中央区淋巴结转移的危险因素

王欢 柴芳 林本瑞 霍建平 刘克毅 郑通

(锦州医科大学附属第一医院甲状腺外科，辽宁 锦州 121001)

甲状腺乳头状癌(PTC)是甲状腺恶性肿瘤中最常见的病理类型，可占总体的90%以上。桥本病(HT)是一种发病率较高的自身免疫性疾病，临床上可以合并甲状腺癌，相关研究〔1〕显示其共同发病率为0.5%～30.0%,国内相关研究〔2〕报道为12%～15%。目前，PTC合并HT是否影响颈部中央区淋巴结转移，国内、外相关研究结果存在争议，一些学者〔3〕研究表明：合并HT的 PTC发生淋巴结转移的概率明显减低。但也有学者〔4〕并未发现 PTC 合并HT时会影响淋巴结转移。另外，HT时常伴有双侧颈中央区淋巴结非特异性肿大，双侧颈中央区淋巴结清扫无疑会增加甲状旁腺损伤概率。本研究通过对PTC合并HT患者的临床病理特点与淋巴结转移情况进行相关分析，探讨淋巴结转移的危险因素，为临床手术方式的选择提供依据。

1 资料与方法

1.1临床资料 收集锦州医科大学附属第一医院甲状腺病区2017年1月至2019年7月收治的PTC合并HT患者的临床资料。纳入标准：①既往无甲状腺手术史者；②经术前甲状腺功能检查，甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAB)、甲状腺球蛋白抗体(TGAB)检验值升高者；③术后病理由两名有经验病理医生确诊为：PTC合并HT；④均行双侧甲状腺全切，同时进行单侧或双侧颈中央区淋巴结清扫术。排除标准：① 既往有手术史者；②经病理证实除PTC外的其他病理类型的甲状腺癌者；③仅行患侧甲状腺腺叶切除，未行颈部中央区淋巴结清扫者。

1.2方法 收集患者的诊断年龄、性别、肿瘤最大径、是否为多灶、是否被膜侵犯、腺外侵犯、肌肉侵犯、脉管侵犯、TNM分期(采用AJCC第八版)〔5〕、淋巴结转移情况等临床病理学资料。

1.3统计学处理 采用SPSS23.0软件进行χ2检验、连续校正方法检验、Logistic 回归分析并绘制受试者工作特征(ROC)曲线。

2 结 果

2.1患者的临床病理学特征 共纳入PTC合并HT患者157例。年龄17～79岁，平均(46.9±11.6)岁；男10例，女147例。PTC合并HT颈部中央区淋巴结转移的单因素分析表明，颈部中央区淋巴结转移与肿瘤直径、腺外侵及、肌肉侵犯、脉管侵犯显著相关，而与年龄、性别、多灶性、被膜侵犯、TNM分期无显著相关性。见表1。

表1 PTC合并HT颈部中央区淋巴结转移的单因素分析〔n(%)〕

2.2PTC合并HT颈部中央区淋巴结转移的多因素分析 多因素Logistic回归分析表明，颈中央区淋巴结转移与肿瘤直径、脉管侵犯显著相关，与腺外侵及、肌肉侵犯无关。见表2。

2.3利用ROC曲线确定诊断截点 ROC曲线分析显示肿瘤最大径为0.65 cm时、脉管侵犯时约登指数最大,对应的曲线下面积分别为0.706(95%CI0.621～0.790)和0.618(95%CI:0.518～0.718)，敏感性分别0.922和0.255，特异性分别为0.308和0.981。见图1、图2。

表2 PTC合并HT颈部中央区淋巴结转移的多因素分析 Logistic 回归分析

图1 PTC合并HT颈部中央区淋巴结转移危险因素肿瘤最大径ROC曲线

图2 判断PTC合并HT颈部中央区淋巴结转移危险因素脉管侵犯ROC曲线

3 讨 论

PTC是一种典型的亲淋巴性肿瘤，在癌症早期就会发生颈部淋巴结转移。HT的自身免疫反应会持续作用于甲状腺，产生炎症反应。部分研究显示〔5〕：HT常导致甲状腺滤泡结构的破坏,引起甲状腺激素分泌减少,反馈性引起促甲状腺素(TSH)升高,过高的TSH作用于促甲状腺激素受体(TSHR),长期的过度刺激最终引起癌变，因此认为HT是PTC发病的高危因素之一。也有研究推测〔7〕：HT 对 PTC 淋巴结转移的影响可能与HT自身免疫反应有关，PTC 在合并HT 时，局部被大量的杀伤性 T细胞、巨噬细胞、B 淋巴细胞产生的抗体等浸润，而这些免疫细胞及抗体会杀死肿瘤细胞、阻止肿瘤扩散。

HT 合并甲状腺癌首先是由Dailey等〔8〕在20世纪 50 年代初提出的。Konturek等〔9〕研究发现PTC合并HT转移至中央区淋巴结的风险是单纯 PTC的4倍。相关研究〔10〕显示年龄≥55岁为颈部中央区淋巴结转移的独立危险因素,具有更高的转移风险，而有学者〔1,11〕研究年龄≤45岁是中央区淋巴结转移的危险因素。本研究根据新指南规定年龄以55岁节点，未发现其为淋巴结转移的独立危险因素,与上述研究不一致，考虑可能与本组研究要求全甲切除为纳入标准有关。

有研究〔12,13〕表明多灶性为中央区淋巴结转移的独立危险因素。但Kim等〔14〕的研究中并未发现这种差异。本研究结果显示多发灶与PTC合并HT的淋巴结转移并无显著关联，考虑既往研究淋巴结清扫术部分合用根治性颈部清扫术，提示病例相对严重。本研究结果提示虽然HT具有刺激肿瘤形成作用，但淋巴结转移还是与疾病进展相关。

Enewold等〔15〕通过对不同人种PTC的发病率升高及肿瘤直径的研究发现，直径≤1 cm与>5 cm的肿瘤呈相同倍数增长。Lee等〔16〕的研究结果显示，肿瘤直径>0.7 cm的甲状腺癌与中央区淋巴结转移明显相关。本研究结果显示肿瘤直径≥0.65 cm为中央区淋巴结转移的独立危险因素，建议对于直径≥0.65 cm的肿瘤建议行中央区淋巴结清扫，不适合行消融等介入治疗。

本研究还显示腺外侵犯、肌肉侵犯、脉管侵犯为中央区淋巴结转移危险因素，考虑合并上述因素时，肿瘤更具有侵袭性及潜在的淋巴结转移的风险。尤其是脉管侵犯，患者可能有隐匿性远处转移风险，术后随访中应注意监测。

综上，PTC合并HT，当肿瘤直径≥0.65 cm及脉管侵犯时颈部中央区淋巴结易转移，建议患者行单侧或双侧颈部中央区淋巴结清扫术，减少术后复发和转移而行二次手术风险。本研究为甲状腺癌中央区淋巴结转移的精准治疗提供一定理论依据。本研究纳入的病例数相对较少，存在一定局限性，与其他研究相比存在抽样误差、选择性偏倚等情况,HT合并PTC的具体致病机制有待进一步探讨。