CTRP9、CysC、CRP与冠心病患者冠脉病变的关系及其预测价值

胡亚男 林先和

(安徽医科大学第一附属医院心血管内科，安徽 合肥 230022)

冠心病(CHD)是严重影响全球人类健康的心血管疾病之一，在中国由于心血管病而引起的死亡率仍处于上升阶段〔1〕。根据CHD的发病特点可分为稳定性CHD和急性冠脉综合征(ACS)。稳定性CHD大多预后良好，但心肌缺血面积较大时，短期内仍可引起心血管不良事件的发生〔2〕。ACS是CHD中的一种高致死性的急症，目前由于心血管药物、溶栓及再灌注治疗等的普及应用，ACS的死亡率明显下降，但是短期内仍有部分患者可能再发心血管不良事件。所以对CHD预后不良的危险因素进行早期识别是具有重大意义的。C1q /肿瘤坏死因子相关蛋白(CTRP)9是一种新近发现的脂肪因子，具有减轻炎症〔3〕、减弱急性缺血再灌注损伤、舒张血管等作用〔4〕，是心脏的保护因子。胱抑素(Cys)C是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族的低分子量蛋白，近年来的研究发现其通过调节炎症反应与动脉粥样硬化的发生、发展有关。C反应蛋白(CRP)作为代表性的炎性细胞因子，可通过多种生物活性参与动脉硬化的发生与发展〔5〕。本研究旨在探讨CTRP9、CysC与CRP与CHD冠脉病变的相关性及其预测价值。

1 对象与方法

1.1研究对象 选取自2018年1～10月在蚌埠医学院第一附属医院心内科收治的冠脉造影患者203例，其中159例冠脉造影结果符合CHD的诊断标准(至少一只冠状动脉管腔狭窄程度>50%)的患者作为病例组，对患者随访1年，并根据其1年内有无再发心血管不良事件，将病例组分为预后不良组及预后良好组。另经冠脉造影证实无CHD的44例患者作为对照组。排除标准：①糖尿病；②既往有冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植手术史；③合并有恶性肿瘤；④合并有急性或慢性感染性疾病；⑤合并有结缔组织病；⑥合并有急性或慢性肝肾功能不全；⑦合并有慢性阻塞性肺病、血液系统疾病等其他重大疾病。病例组男102例，女57例，平均年龄(63.45±10.69)岁；对照组男24例，女20例，平均年龄(60.41±9.21)岁，两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1随访指标 对病例组患者随访1年，观察患者1年后发生心肌梗死、不稳定性心绞痛、心力衰竭及心源性死亡的发生率。

1.2.2各血清指标检测 受试者静脉血样均在入院后24 h内冠脉造影前采集，血样标本在室温静置半小时，3 000 r/min离心10 min，吸取上层清亮血清液，分为2份置于EP管中，放于-80°冰箱保存。采用酶联免疫吸附法检测血清CTRP9水平，检验试剂购于上海江莱生物科技有限公司。用全自动生化仪(罗氏Cobas c701)检测血清CysC、CRP、TC、TG、LDL和HDL的水平，其中CysC的检测使用免疫比浊法，CRP的检测采用免疫速率法。所有操作严格按照产品操作说明书进行。

1.2.3冠状动脉病变严重程度评价 CHD组均在首次进行冠脉造影后，采用Gensini评分系统，对每支冠状动脉的病变程度进行定量评定。第1步：以狭窄程度最严重处为标准进行评分，狭窄直径<25%计1分，狭窄25%～49%计2分，狭窄50%～74%计4分，狭窄75%～89%计8分，狭窄90%～99%计16分，狭窄>99%计32分。第2步：根据不同冠脉分支确定相应系数，左主干(LM)病变×5，左前降支(LAD)病变：近端×2.5、中段×1.5，对角支病变：第一对角支(D1)×1、第二对角支(D2)×0.5，左回旋支(LCX)病变：近端×2.5、远端×2.5、后降支×1、钝缘支×1、后侧支×0.5，右冠状动脉(RCA)病变：近、中、远段和后降支均×1。第3步：根据不同冠脉分支将狭窄得分乘以相应系数，各病变分支得分总和即为患者的冠状动脉病变狭窄程度的总分。

1.3统计学处理 采用SPSS21.0软件进行χ2、t检验、秩和检验、Spearman相关分析、二元Logistic回归分析。

2 结 果

2.1病例组和对照组各项检验指标比较 病例组CTRP9、HDL水平显著低于对照组(均P<0.001)，病例组CysC、CRP、TC、TG、LDL水平、Gensini评分显著高于对照组(P<0.05,P<0.001)。见表1。

2.2病例组Gensini评分与CTRP9、CysC、CRP、TC、TG、HDL及LDL水平的相关分析 Gensini评分与CTRP9呈显著负相关(r=-0.413，P<0.001)，与CysC(r=0.990，P<0.001)、CRP(r=0.836，P<0.001)、TC(r=0.189，P=0.017)呈显著正相关，Gensini评分与TG(r=0.001，P=0.992)、HDL(r=-0.015，P=0.848)、LDL(r=0.017，P=0.836)均无显著相关关系(P>0.05)。

2.3影响Gensini评分的Logistic回归分析 将Gensini评分作为因变量，CTRP9、CysC、CRP、TC作为自变量，进行线性回归分析，结果显示，CTRP9与Gensini评分间存在显著负相关关系(P<0.05)；CysC、CRP与Gensini评分间存在显著正相关关系(P<0.05)。见表2。

表1 两组各指标比较〔M50(P25，P75)〕

表2 影响Gensini评分线性回归分析

2.4病例组中预后良好及预后不良组间各指标比较 预后不良组CTRP9显著低于预后良好组，预后不良CysC、CRP、TC、Gensini评分显著高于预后良好组(均P<0.001)，两组间年龄、TG、HDL、LDL共4个指标组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.5患者预后影响因素的Logistic回归分析 将预后是否良好作为因变量，将CTRP9、CysC、CRP、TC、Gensini评分作为自变量，做二元Logistic回归。结果显示，CTRP9与预后不良间存在显著负相关关系，即CTRP9每升高一个单位，该病人属于预后不良组的概率降低0.034倍(P=0.019)；TC是影响预后不良的独立危险因素，且TC每升高一个单位，该病人属于预后不良组的概率升高1.999倍(P<0.05)。见表4。

表3 病例组预后良好与预后不良两组病人间各指标比较〔M(P25，P75)〕

表4 预后是否良好Logistic回归分析

2.6随访指标 对病例组随访1年，1年后发生心肌梗死13例、不稳定性心绞痛23例、心力衰竭17例、心源性死亡1例。

3 讨 论

CHD是由于冠状动脉发生粥样硬化引起管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血、缺氧或坏死，从而引起一系列临床症状的心脏病。动脉粥样硬化的危险因素包括年龄、性别、血脂异常、糖尿病、高血压等，其中脂质代谢异常是最重要的危险因素，TC也是公认的独立危险因素。国内外研究亦证实了这一点〔6～8〕。Gensini评分系统通过对冠脉病变血管的狭窄程度及病变部位进行综合评定，能有效评估冠状动脉的病变程度，Gensini评分越高，提示冠脉病变越严重。本研究表明CTRP9、CysC及CRP在CHD患者体内异常表达，与血管病变严重程度有关，也与CHD的发生发展相关，可以通过检测CHD患者的CTRP9、CysC和CRP的水平来评估冠脉病变的狭窄程度，而CTRP9及TC在评估CHD患者再发心血管不良事件中具有一定价值。

CysC由有核细胞合成，由肾小球滤过，几乎完全被近端肾小管重新吸收〔9〕，通常被认为是评估肾功能的血液参数。肾脏疾病被认为是心血管疾病的一个独立危险因素,然而，近年来的研究发现，在肾功能正常的CHD患者中，CysC水平与冠状动脉疾病的严重程度有关，并且 CysC可作为心血管事件和死亡风险的一个强有力的预测因子〔10，11〕。有研究表明，CysC通过调控半胱氨酸蛋白酶的活性，参与和调节动脉血管壁细胞外的基质降解，导致血管壁重构，影响了炎症过程中中性粒细胞的迁移，最终诱发和促进动脉粥样硬化的发展〔12〕。本研究表示CysC与Gensini评分间存在显著正相关关系，这和相关研究结果相似〔13～15〕。CRP是心血管疾病中最广泛研究的炎症生物标志物，主要产生于肝脏，在动脉粥样硬化病变的平滑肌细胞中也有表达，并与动脉粥样硬化形成和斑块易损性的多个方面有关，包括黏附分子的表达、一氧化氮(NO)的诱导、补体功能的改变和固有纤维蛋白溶解的抑制〔16〕。本研究CHD患者CRP水平与冠脉病变严重程度呈正相关，与相关研究结果相似〔17，18〕。

CTRP9与脂联素结构最为相近，在心脏中表达最多，与脂联素在血管重建中的保护作用〔19〕相似，CTRP9可通过环磷酸腺苷-蛋白激酶(cCAMP-PK)A通路直接调节血管平滑肌细胞(VSMC)对刺激的增殖和趋化反应，抑制VSMC的增殖，阻止病理性血管重构，预防动脉粥样硬化和血管成形术后的再狭窄〔20〕。Zheng等〔21〕研究表示，CTRP9可通过脂联素受体1-磷酸腺苷活化蛋白激酶-蛋白激酶B-内皮型一氧化氮合酶(AdipoR1-AMPK-Akt-eNOS)信号通路增加内皮细胞NO的生成，其舒张血管的作用几乎是脂联素的3倍。另外，CTRP还可以减少氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)的促炎作用〔22〕，减轻炎症反应〔3〕，进一步降低炎症反应对动脉粥样硬化的促进作用。在CHD患者的多项临床研究中显示血清CTRP9水平降低〔23，24〕。