丙戊酸钠联合左乙拉西坦或拉莫三嗪治疗癫痫对脑电图的影响

王 翀，朱晓蕾，王晓云

(南京大学医学院附属鼓楼医院神经内科, 江苏 南京 210008)

癫痫是神经系统常见疾病，也是脑部疾病的一种，是反复发作的缓慢的脑部功能失调的综合征，其特点是存在脑部持久性的改变[1]。其典型特征是脑神经元放电异常，因此在进行癫痫患者治疗时，除了控制发作频率外，还需注意患者脑电图特征[2]。目前，临床治疗癫痫的主要方式为药物治疗。丙戊酸钠是一种常见抗癫痫药，对癫痫患者各型小发作、痉挛性癫痫等都有良好的效果。但有研究提出：丙戊酸钠用于癫痫患者治疗时，会出现难以控制病情的情况，联合其他抗癫痫药可以作为新的治疗手段[3]。但有关丙戊酸钠联合其他抗癫痫药应用于癫痫患者对脑电图的影响的研究较少。基于此，本研究旨在丙戊酸钠联合左乙拉西坦或拉莫三嗪治疗癫痫对脑电图的影响，以期为规范治疗提供价值性参考。现将研究成果报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料:选取2014年7月至2020年3月本院收治的癫痫患者384例。按照随机数字表简单随机分为丙戊酸钠组(对照组)、丙戊酸钠联合左乙拉西坦组(研究组1)与丙戊酸钠联合拉莫三嗪组(研究组2)，各128例。对照组中，男、女各为63、65例；研究组1中，男、女各为62、66例；研究组2中，男、女各为67、61例。各组一般资料比较差异不具有统计学意义(P>0.05)，有可比性，见表1。本研究征得院医学伦理委员会批准。

表1 三组一般资料对比

1.2纳入和排除标准:纳入标准：①经我院确诊为癫痫患者，年龄>14周岁；②患者可正常沟通，听力与理解能力正常；③脑电图显示符合癫痫患者特征；④患者及家长同意使用，并签署知情同意书。排除标准：①严重心、肝、肾等功能障碍者；②中枢神经疾病或占位病变患者；③合并疾病患者；④研究药物不耐受者。

1.3方法:所有患者遵循各组用药原则：①早期用药，一旦诊断成立，应立即长期服药治疗。②药物联合治疗的选择方面，要充分考虑抗癫痫药物的效果及副作用。③合适药物剂量。对照组使用药物丙戊酸钠(赛诺菲(杭州)制药有限公司 国药准字：H20010595)治疗：起始剂量为600～1200mg/d，口服，分2～3次，一周后按5mg/kg/d递增，直至控制发作为止，单日最大量不超过1800～2400mg/d。研究组1在对照组的基础上增加左乙拉西坦(优时比(珠海)制药有限公司 国药准字J20150003)治疗，成人起始剂量为500mg/次，2次/d,根据临床效果及耐受性，每2～4周增加或减少500mg/次，单日最大剂量不超过1500mg/次，2次/d。(注意根据药物浓度合理调整药量，每两周进行测定，根据癫痫发作情况进行增减剂量)。研究组2在对照组的基础上增加拉莫三嗪(葛兰素史克(天津)有限公司 国药准字H20110024)治疗，对合用丙戊酸钠的病人，成人及12岁以上儿童，初始剂量为25mg，隔日服用，连续服用两周；之后25mg/d/次，连续两周之后，每1～2周可增加0.3mg/kg，最大增加药量不超过50mg，单日药量在100～200mg时，可分次服用。在治疗前与治疗后3个月，使用V32-08521669动态脑电图仪(美国尼高力公司)分别给三组患者进行脑电图检测。通过脑电图诱发电位检测P300潜伏期时长；根据蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)评估患者认知功能。

1.4观察指标:①发作控制效果评判标准：在进行治疗后，家属及患者记录癫痫发作情况，进行分级。参照Engel疗效分级。Ⅰ级：癫痫发作完全消失或仅有先兆发作；Ⅱ级：癫痫发作极少(发作减少90%～100%)；Ⅲ级：癫痫发作得到较大的改善(发作减少50%～<90%)；Ⅳ级：癫痫发作改善效果不明显(发作减少<50%)。本次研究以癫痫发作减少≥50%为发作控制有效。②脑电图疗效标准：治疗3个月后通过脑电图仪检测，专业人员执行；显效：痫样放电完全消失；有效：痫样放电减少50%～99%；无效：放电减少<50%、甚至增多。总有效率=(显效+有效)/n*100%。③MoCA评分主要包括注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算和定向力等8个认知领域的11个检查项目。总分30分，≥26分为正常。

2 结 果

2.1两组患者治疗后发作控制率比较:广义估计方程分析结果显示：组间方面，Wald χ2=24.649，P=0.000，组间差异具有统计学意义(P<0.05)，OR=e-1.077=-2.928，95%置信区间为(e-1.533，e-0.621)=(-4.167，-1.688)，提示研究组患者治疗后发作控制率显著高于对照组；时点方面，Wald χ2=263.469，P=0.000，时间差异具有统计意义(P<0.05)，提示不同时点下患者发作控制率差异显著，见表2、3。

表2 三组患者治疗后发作控制率比较

表3 三组治疗后发作控制率广义方程参数估计值

2.2三组患者脑电图疗效比较:等级秩和检验结果显示：三组对比存在显著差异(P<0.05)，研究组1与研究组2总有效率优于对照组，但研究1、2组总有效率对比无明显差异(P>0.05)，见表4。

表4 三组患者治疗后脑电图疗效比较n(%)

2.3三组患者治疗前后P300潜伏期与MoCA评分比较:重复测量方差分析显示，三组P300潜伏期、MoCA评分的治疗前后、组间差异、时点与组别的交互效应均有统计学意义(P<0.05)。治疗前，三组P300潜伏期、MoCA评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后研究组1、研究组2 P300潜伏期、MoCA评分水平均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05),但研究组1、研究组2治疗后无明显差异(P>0.05)。见表5。

表5 三组患者治疗前后P300潜伏期与MoCA评分比较

3 讨 论

癫痫患者疾病发作可分为部分性/局灶性发作、全面性发作、不能分类的发作。临床多表现为口吐白沫，意识丧失，全身抽搐，瞳孔散大等。其病因复杂多样，包括遗传，氧化刺激、疾病等，都会引发脑部神经元异常放电导致癫痫发作。癫痫发作(Epilepticseizure)是指因脑部神经元异常过度超同步化放电所造成的一过性症状和(或)体征，过程十分痛苦，难以忍受，且如果频繁发作，会造成严重的脑损伤[4]。

丙戊酸钠作为传统抗癫痫药物其机制为：增加谷氨酸脱羧酶活性，促进脑内Y-氨基丁酸合成，抑制Y-氨基丁酸转氨酶，阻断降解来提高Y-氨基丁酸浓度，增强后膜反应达到抗癫痫目的。左乙拉西坦是一种结晶粉末化学品，临床用于癫痫患者发作加用治疗，其作用机制为：①通过与脑内突触膜泡蛋白结合抑制痫样放电；②对锥体神经元高电压具有抑制作用；③通过解除负性变构剂来抑制r-氨基丁酸与甘氨酸神经元，进一步增强中枢神经抑制[5]。拉莫三嗪也是癫痫适用药，亦是一种阻滞剂，用于封闭电压依从性。其作用机制为：在神经细胞中，产生阻滞剂来封闭电压反复放电，对抑制病理性谷氨酸释放作用明显，从而抑制电位爆发[6]。有研究提出：丙戊酸钠联合左乙拉西坦用于治疗癫痫患者具有显著疗效，对发作控制作用明显[7]。

脑电图是指利用仪器将头皮生物电位放大并记录的图形，是电极记录而来的关于脑部组织的节律性、自发性脑电活动，对人体无任何伤害，是一种无创伤性检查，具有高灵敏性，也是神经系统的重要检查方法。癫痫本质是一种颅内的异样放电，癫痫放电也称癫痫波，在脑电图上常表现为棘波、棘慢波、多棘慢波、尖漫波、尖波等，脑电图可以作为癫痫患者的有效检查手段，通过捕捉患者脑内癫痫波，对患者进行鉴别和诊断。有研究认为：对于发作控制超过3a以上的癫痫患者，可进性脑电图核查，无异常现象则可以适量减药或停药[8]。因此，发作控制情况与脑电图状况可作为癫痫患者评估疗效与是否停药的依据。

本研究对癫痫患者进行丙戊酸钠、丙戊酸钠联合左乙拉西坦、丙戊酸钠联合拉莫三嗪三种方式的药物治疗，并对其治疗效果进行对比，结果显示：在发作控制方面：研究组1、2患者治疗后发作控制率均显著高于对照组；时点方面，三组不同时点下患者发作控制率差异显著；但研究组1、2治疗效果无明显差异。提示三种药物治疗癫痫均具有良好效果，但联合用药效果更佳。高丽研究表明[9]：丙戊酸钠联合其他抗癫药临床疗效均高于丙戊酸钠单药组，具效果明显，安全性高的优点，与本结论一致。三组脑电图疗效对比结果显示：研究组1与研究组2总有效率显著高于对照组，研究组1与研究组2总有效率对比无明显差异。提示联合用药脑电图疗效更佳。研究表明：左乙拉西坦能有效减少癫痫患者θ、δ功率，增加α2、、β2功率，具有改善作用，拉莫三嗪用于治疗癫痫能减少放电情况[10]。三组患者在P300潜伏期、MoCA评分方面对比显示：治疗前，三组P300潜伏期、MoCA评分比较差异无统计学意义；治疗后研究组1、研究组2P300潜伏期、MoCA评分水平均高于对照组，研究组1、研究组2治疗后无明显差异,提示研究组患者治疗后认知能力更佳。分析原因为：癫痫发作对患者形成脑部刺激，损伤脑神经，进而影响患者认知能力，而癫痫药物治疗有效控制癫痫发作。有研究表明：抗癫痫药物能够对患者脑电图背景产生影响，对认知功能具有改善作用[11]。

综上所述，丙戊酸钠联合左乙拉西坦或拉莫三嗪治疗癫痫均具有较好疗效，能有效控制癫痫发作，减少放电、改善脑电图背景，提高认知功能。临床应根据患者具体情况合理选择联合用药。