基于关联规则的中医药治疗慢性尿酸性肾病用药规律研究

王 昀 贾元萍 邱新萍

1.北京中医医院顺义医院科研处，北京 101300；2.北京中医药大学研究生院，北京 100029

尿酸性肾病是人体嘌呤代谢紊乱、尿酸排泄障碍引起尿酸盐沉积于肾髓间质组织最终导致肾功能受损的疾病，其临床表现不具有特异性，包括肾功能受损、轻度蛋白尿，以及血清尿酸盐浓度升高。高尿酸血症目前已作为肾脏病独立危险因素[1]。研究证实血尿酸水平在420～534 μmol/L 的人群较正常人群新发肾脏病的风险增加2 倍[2]。慢性尿酸性肾病传统治疗侧重于降尿酸，然而肾功能受损本身又限制了降尿酸药物的使用，因此寻求新的药物是目前亟需解决的问题。中医药治疗尿酸性肾病的研究日益增多，多项研究[3-4]表明中医药治疗在改善尿酸性肾病患者的临床症状和下调血尿酸、血肌酐水平等方面安全有效。部分基础研究[5-6]也证明中医药对尿酸性肾病具有治疗作用。基于此，本文采用关联规则等数据挖掘方法，选取随机对照研究，总结尿酸性肾病的中医药诊疗规律，为尿酸性肾病的临床工作提供参考依据，具体方法及结果如下：

1 资料与方法

1.1 文献来源

以“慢性尿酸性肾病”或“痛风性肾病”为关键词在中国知网、万方数据库、维普网检索建库至2020 年5 月的所有随机对照研究文献，筛选中医治疗组方。共检索到1266 篇文献，包括中文数据库1194 篇、英文数据库72 篇。查重后剩余797 篇，阅读题目和摘要后剩余196 篇，下载全文，严格筛选后最终纳入96 篇文献。应用Excel 2017 建立文献基本信息和药物数据库，参考《中药学》[7]对药物名称进行规范化处理。所有文献数据由双人录入，保证数据的准确性。

1.2 数据分析

应用SPSS Statistics 25 进行药物频数分析及聚类分析。应用SPSS Modeler 18 软件Apriori 算法进行药物关联规则分析，使用Cytoscape 3.8.0 进行网络可视化展示。

2 结果

2.1 频数统计

纳入方剂107 首，中药181 味，使用频数≥15 次的药物有25 味，累计频次809 次，占药物总频次（1289 次）的62.76%，其具体频数、频率见表1。

表1 中医药治疗慢性尿酸性肾病107 首方剂用药统计（频次≥15）

2.2 高频药物功效分析

对25 味高频药物的功效进行统计，其中补虚药最多。见表2。

表2 中医药治疗慢性尿酸性肾病高频药物功效统计（频次≥15）

2.3 聚类分析

根据中医药治疗慢性尿酸性肾病高频药物聚类分析树状图（图1），可将药物聚成7 类，高频药物聚类组见表3。

表3 中医药治疗慢性尿酸性肾病高频药物聚类组

图1 中医药治疗慢性尿酸性肾病高频药物聚类分析树状图

2.4 关联规则分析

设置支持度≥10%，置信度≥70%，最大前项数为1，得到24 组关联药对，见表4。根据药物聚类分组，Cytoscape 可视化展示见图2。设置支持度≥20%，置信度≥70%，最大前项数为2，得到20 组关联药对，Cytoscape 可视化展示见图3。证型频数分布前2 位分别为湿热阻络证（37.04%）和脾肾两虚证（35.19%），通过关联规则分析，设置支持度≥30%，置信度≥70%，最大项数为1，得到关联药对，使用Cytoscape 3.8.0 软件进行可视化展示，见图4～5。高频药物网络见图6。

3 讨论

尿酸性肾病相关中医药随机对照研究不多，故本文设定使用频次≥15 次为高频药物，高频药物功效分析提示补虚药最多，利水渗湿药、活血化瘀药次之，部分证实了慢性尿酸性肾病本虚标实的核心病机[8]。前5 位中药是薏苡仁、黄芪、土茯苓、萆薢和苍术。现代研究[9-14]也表明，上述药物通过抑制氧化自由基损伤、调控肾脏尿酸转运及代谢、减少炎症因子分泌抗感染起到治疗尿酸性肾病作用。

表4 中医药治疗慢性尿酸性肾病关联规则分析（支持度≥10%，置信度≥70%）

图2 中医药治疗慢性尿酸性肾病关联规则网络图（支持度≥10%，置信度≥70%，最大前项数为1）

图3 中医药治疗慢性尿酸性肾病关联规则网络图（支持度≥20%，置信度≥70%，最大前项数为2）

图4 中医药治疗慢性尿酸性肾病湿热阻络证药物关联规则网络图（支持度≥30%，置信度≥70%）

图5 中医药治疗慢性尿酸性肾病脾肾两虚证药物关联规则网络图（支持度≥30%，置信度≥70%）

图6 中医药治疗慢性尿酸性肾病高频药物网络图

聚类分析将药物分为7 组，其中1、3 组立法相似，2、6 组立法相似，7 组单药，故只针对1、2、4、5 组重点分析。1 组以活血益气药为主。研究表明：高尿酸血症肾病患者抗凝血、内皮系统也会出现异常改变，其水平变化与尿酸水平密切相关[15]。1 组药物桃仁、红花、川芎、白术为治疗各种瘀血阻滞病症的常用药，能有效加快微动脉、微静脉血流速度，扩张微血管，增加循环血量[16]。2 组以补肾健脾药为主，其中5 味药出自六味地黄丸，强调脾肾同补。临床研究表明，慢性尿酸性肾病虚证以脾肾气虚为主，标实以痰浊、瘀阻居多[17-18]。研究表明，补肾利湿法能明显改善早期尿酸性肾病患者的临床症状，降低尿酸、尿素氮等水平[19]。4 组以清热祛湿为主，含有二妙散，《医方考》[20]记载：“湿热作痛，不拘上下，此方用之每良。苍术妙于燥湿，黄柏妙于去热，二物皆有雄壮之性，亦简易之方也。”合牛膝逐瘀通经、补肝肾强筋骨、利尿通淋组成三妙丸，引药下行，临床证实有很好的疗效[21]。5 组以利湿泄浊为主，现代研究证实，该组药物中的威灵仙对尿酸性肾病大鼠肾小管间质病变具有保护作用[22]。而大黄具有降尿酸、抗感染镇痛等治疗效果[23]。

关联规则分析可见威灵仙-萆薢、地龙-土茯苓、地龙-薏苡仁这类利湿泄浊药与祛风通络药的配伍，与部分医家[24]强调风邪在本病中的重要性，提出祛风药贯穿治疗始终的思想不谋而合，值得进一步深入研究。

证型-药物关联分析提示，湿热阻络证与四妙散关联。脾肾两虚型证与六味地黄丸、四君子汤关联，朱良春国医大师认为，尿酸性肾病的病因病机为脾肾失调，湿浊、痰瘀痹阻，饮邪淫溢，诸症并发，治疗当调益脾肾、清泄湿浊、化瘀推新、清源正本[25-26]。本研究结果与之契合。

综上所述，中药治疗慢性尿酸性肾病以补益脾肾为主，同时配合活血、利湿、泄浊、清热等治法。本研究基于纳入文献药物频数进行数据挖掘，部分涉及证型-药物挖掘，仅是中医药治疗慢性尿酸性肾病用药规律的初步探索，仍需要专家访谈等定性研究模式、不同流派医家方案分层研究模式的进一步验证。