银杏二萜内酯葡胺对急性缺血性脑卒中患者血栓弹力图的影响

张勤芹　张若怡　钱杰

【摘要】 目的：觀察银杏二萜内酯葡胺注射液（DGMI）对急性缺血性脑卒中患者血栓弹力图的影响。方法：选取南通市中医院2019年1月-2020年6月收治的60例急性缺血性脑卒中患者。采用随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组30例。对照组给予阿司匹林、氯吡格雷双抗治疗，观察组在对照组基础上增加DGMI。比较两组治疗前后的血栓弹力图，比较两组治疗14 d后的血小板抑制率，评价两组治疗效果，观察两组的不良反应发生情况。结果：观察组总有效率为86.7%，显著高于对照组63.3%，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组治疗期间出现血尿1例，未予特殊处理，12 h后自行好转。两组均未出现消化道出血、脑出血等不良反应。两组均未观察到明显的药物不良反应如恶心呕吐、呼吸困难、皮疹等。治疗前，两组R值、K值、MA值、α角比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗14 d后，两组的R值、K值均较治疗前升高，且观察组均显著高于对照组（P<0.05）;治疗14 d后，两组的MA值、α角均较治疗前下降，且观察组均显著低于对照组（P<0.05）。治疗14 d后，两组的AA、ADP抑制率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：DGMI可以升高血栓弹力图中R值、K值，降低MA值、α角，不影响AA及ADP抑制率。

【关键词】 急性缺血性脑卒中 银杏二萜内酯葡胺 血栓弹力图 抗血小板

[Abstract] Objective： To observe the effect of Diterpene Ginkgolides Meglumine Injection （DGMI） on thromboelastography in patients with acute ischemic stroke. Method： A total of 60 patients with acute ischemic stroke admitted to Nantong Hospital of Traditional Chinese Medicine from January 2019 to June 2020 were selected. The patients were divided into control group and observation group by random number table method， 30 cases in each group. The control group was treated with Aspirin and Clopidogrel double antibody， and the observation group was additionally treated with DGMI. The thromboelastography of the two groups before and after treatment were compared， the platelet inhibition rate of the two groups after 14 days of treatment was compared， the treatment effect of the two groups was evaluated， and the incidence of adverse reactions in the two groups was observed. Result： The total effective rate of the observation group was 86.7%， which was significantly higher than 63.3% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. In the observation group， 1 case of hematuria occurred during the treatment， without special treatment， and improved by itself 12 hours later. There were no gastrointestinal bleeding， cerebral hemorrhage and other adverse reactions in the two groups. No obvious adverse drug reactions were observed in the two groups， such as nausea and vomiting， dyspnea and rash. Before the treatment， comparison of R value， K value， MA value and α angle between the two groups， there were no statistical significance between the two groups （P>0.05）. After 14 days of treatment， the R and K values in both groups were higher than before treatment， and the observation group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. After 14 days of treatment， MA value and α angle in both groups decreased compared with before treatment， and observation group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. After 14 days of treatment， comparison of inhibition rates of AA and ADP between the two groups， there were no statistically significant differences （P>0.05）. Conclusion： DGMI can increase the R value and K value， decrease the MA value and α angle， and have no effect on the inhibition rates of AA and ADP.

[Key words] Acute ischemic stroke Diterpene Ginkgolides Meglumine Thromboelastography Antiplatelet

First-authors address： Nantong Hospital of Traditional Chinese Medicine， Nantong 226000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.22.002

急性缺血性脑卒中的病理生理学主要表现为脑组织局部因血液供应不足而发生物质能量代谢障碍，指南推荐在脑梗死急性期，如果无禁忌证的情况下应尽早给予抗血小板治疗缺血性脑卒中[1]。临床经常使用阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗（双抗）。银杏二萜内酯葡胺注射液（DGMI）是新型的抗血小板药物，提取自银杏叶，是一种新型中成药物，主要的作用机制是特异性地拮抗血小板活化因子（platelet-activating factor， PAF）受体[2]。研究表明，在抗血小板治疗的基础上加用DGMI可以改善临床结局[3-5]。

在抗血小板治疗的过程中，临床使用血栓弹力图检测越来越广泛，因为血栓弹力图不仅可以全面地反映患者的凝血状态，并且可以指导抗血小板药物的选择[6]。临床本研究采用血栓弹力图这一指标，对DGMI的临床效果进行评价。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取南通市中医院重症医学科及神经内科2019年1月-2020年6月收治的60例缺血性脑卒中患者。纳入标准：经颅脑CT或MRI确诊为脑梗死，临床诊断符合2014年中国急性缺血性卒中诊断标准[7];均为首次发病，或既往卒中未遗留明显后遗症，本次发病前改良Rankin量表≤1分;无服用和静滴抗血小板治疗禁忌证。排除标准：颅内占位性疾病或出血性疾病等;恶性肿瘤，严重的心功能不全，肝、肾衰竭等相关疾病;发生严重急性感染。采用随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组30例。患者及家属均知情同意并签署知情同意书，本研究经南通市中医院伦理委员会批准。

1.2 方法 两组均给予阿司匹林肠溶片（生产厂家：拜耳医药保健有限公司，批准文号：国药准字J20080078，规格：100 mg/片）100 mg/d，硫酸氢氯吡格雷片[赛诺菲（杭州）制药有限公司，注册证号：国药准字J20130083，规格：75 mg]75 mg/d双联抗血小板聚集治疗，并常规使用脑保护、调脂、降血糖、控制血压等治疗。观察组给予银杏二萜内酯葡胺注射液[生产厂家：江苏康缘药业股份有限公司，批准文号：国药准字Z20120024，规格：每支装5 mL（含银杏二萜内酯25 mg）]5 mL/次，1次/d，加入0.9%氯化钠注射液250 mL中稀释，静脉滴注。两组均连续治疗14 d。

1.3 观察指标及判定标准 （1）比较两组临床疗效，疗效判定标准根据美国国立卫生研究院脑卒中量表（NIHSS）评分划分，显效：NIHSS改善>70%;有效：NIHSS改善20%～70%;较差：NIHSS改善<20%。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。（2）观察治疗中有无出血事件及药物不良反应，作为临床治疗安全性的判断指标。（3）比较两组治疗前后血栓弹力图参数情况，分别在治疗前与治疗14 d后检测血栓弹力图参数，包括凝血反应时间（R，凝血启动：正常值为5～10 min）、血凝块成形时间（K，血凝块生成速率：正常值为1～3 min）、血凝块形成速率（α角：正常为53°～72°）、最大振幅（MA，最大纤维蛋白凝块强度：正常值50～70 mm）。（4）采用二磷酸腺苷（ADP）、花生四烯酸（AA）两种诱导剂两条途径分别检测血小板抑制率。所有指标均由南通市中医院检验科化验。

1.4 统计学处理 采用SPSS 25.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组男15例，女15例;平均年龄（59.72±9.73）岁;发病时间10～19 h，平均（15.21±3.43）h。观察组男16例，女14例;平均年龄（57.57±9.35）岁;发病时间10～18 h，平均（14.63±3.87）h。两组性别、年龄、发病时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较 观察组总有效率为86.7%，显著高于对照组63.3%，差异有统计学意义（字2=4.356，P=0.037），见表1。

2.3 两组不良反应发生情况 观察组治疗期间出现血尿1例，未予特殊处理，12 h后自行好转。两组均未出现消化道出血、脑出血等不良反应。两组均未观察到明显的药物不良反应如恶心呕吐、呼吸困难、皮疹等。

2.4 两组治疗前后血栓弹力图参数情况比较 治疗前，两组R值、K值、MA值、α角比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗14 d后，两组的R值、K值均较治疗前升高，且观察组均显著高于对照组（P<0.05）;治疗14 d后，两组的MA值、α角均较治疗前下降，且观察组均显著低于对照组（P<0.05）。见表2。

2.5 两组药物对血小板聚集抑制情况的比较 治疗14 d后，两组的AA、ADP抑制率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。

3 讨论

有研究表明临床有一部分患者存在阿司匹林抵抗或氯吡格雷抵抗，所以这部分人群即使长期服用阿司匹林或氯吡格雷，仍会发生缺血性心脑血管事件。所以用抗血小板治疗时，应及时监测血小板的抑制情况[7]。文献[8-9]认为TEG检测是一种可靠、方便的血小板功能检测，可以全面地反映患者的凝血狀态，而且TEG检测可作为急性缺血性脑卒中诊断及病情严重程度的重要参考指标，且可以对复发缺血有一定预测作用[10-12]。

本研究对血小板聚集率进行测试，主要目的是为了测试患者是否存在阿司匹林或氯吡格雷抵抗，临床可根据检测结果选择更适宜的抗血小板药物。目前临床主流开展的两条途径，分别为阿司匹林阻滞的ADP途径及氯吡格雷阻滞的AA途径。本研究中，直接使用双抗治疗，所以不存在对抗血小板药物的选择问题，但本研究结果显示，在双抗基础上加上DGMI，对这两种途径抑制血小板无明显差异。DGMI的有效成分主要包括银杏内酯A、银杏内酯B及银杏内酯K三种。银杏内酯主要的作用机制是特异性地拮抗PAF受体，而不是作用于ADP、AA[13-15]，所以增加DGMI对血小板抑制率无影响。这也提示，联合DGMI抗血小板治疗，并不会影响临床对阿司匹林、氯吡格雷的药物选择。

本研究采用TEG对两组的凝血状态进行了测试。TEG能对患者凝血状态进行量化。血液凝固性增高时，R、K值降低，MA值、α角增加，血液凝固性降低时，R、K值升高，MA值、α角降低。临床研究报道表明，R值与MA值与血小板指标之间具有较好的相关性，R值主要反映凝血抑制因子和凝血因子之间的动态平衡关系，MA值代表最终纤维蛋白凝块强度，其中血小板和纤维蛋白原分别占80%和20%，主要反应血小板和纤维蛋白原功能[16-17]。研究显示血小板聚集率增加时，R值降低，MA值增加。K值反映的是血凝块形成的速度情况，与血液中的凝血酶含量之间具有密切关系，α角为血细胞凝集块形成速率，代表的是血栓形成的速度，当纤维蛋白凝结块形成越快时，α角数值越大。

本研究结果显示，治疗前，两组R值、K值、MA值、α角比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗14 d后，两组的R值、K值均较治疗前升高，且观察组均显著高于对照组（P<0.05）;治疗14 d后，两组的MA值、α角均较治疗前下降，且观察组均显著低于对照组（P<0.05）。说明治疗后，两组的血液凝固性均有下降，加上DGMI，血液凝固性下降。本研究结果表明，缺血性脑卒中患者血液处于高凝状态，治疗后，血液凝固性降低，这与既往文献[18-19]研究相一致。本研究结果显示，DGMI在双抗的基础上仍能够减少血液凝固，考虑原因为，可能有部分患者存在阿司匹林与氯吡格雷抵抗，从而抗血小板效力不足，DGMI可以作用于PAF受体剂，加强抗血小板聚集的效力，从而减少血液凝固。事实上，已经有一些研究，在脑血管疾病中使用三联抗血小板（阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑），相比双抗，能够减少血小板聚集，改善患者预后[20]。

本研究结果显示，与双抗血小板治疗的对照组相比，加用DGMI后，患者的NIHSS评分改善更显著，临床总有效率显著升高。考虑优化加强抗血小板治疗，能够改善患者预后。本研究结果显示观察组治疗期间未出现明显难以控制的出血及不良反应，说明双抗的基础上增加DGMI，安全性较好。

所以，通过研究DGMI对血栓弹力图的影响，显示DGMI不影响临床对阿司匹林、氯吡格雷的选择，且可以降低血液凝固性，且安全性较好。

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（收稿日期：2020-09-27） （本文编辑：姬思雨）