miR-22、NLRP3、PI3K/AKT信号通路在卵巢癌中作用研究进展

赵忠梅　焦晓路

【摘要】 卵巢癌是女性最致命的恶性肿瘤，有多种信号通路参与其的形成。PI3K/AKT通路可调控细胞内一系列重要的生物学活动，包括细胞的生长，增殖，转录等，该信号通路异常往往导致细胞异常增殖、肿瘤转移以及产生耐药性等重要生物过程的改变。miR-22通过靶向NLRP3抑制PI3K/AKT信号通路。本文将miR-22、NLRP3在卵巢癌中影响PI3K/AKT信号通路的研究进展做一综述，为卵巢癌的靶向治疗提供新的方向和思路。

【关键词】 miR-22 NLRP3 PI3K/AKT 卵巢癌 信号通路

[Abstract] Ovarian cancer is the most deadly malignant tumor in women， and multiple signaling pathways are involved in its formation. PI3K/AKT pathway can regulate a series of important biological activities in cells， including cell growth， proliferation， transcription， etc. Abnormal signaling pathway often leads to changes in important biological processes such as abnormal cell proliferation， tumor metastasis and drug resistance. miR-22 inhibits the PI3K/AKT signaling pathway by targeting NLRP3. This paper reviews the research progress of miR-22 and NLRP3 affecting PI3K / Akt signaling pathway in ovarian cancer， so as to provide new directions and ideas for targeted therapy of ovarian cancer.

[Key words] miR-22 NLRP3 PI3K/AKT Ovarian cancer Signaling pathways

First-author’s address： Juancheng People’s Hospital， Juancheng 274699， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.22.046

卵巢癌是我国妇科常见恶性肿瘤之一，约占全世界女性恶性肿瘤的2.5%，占女性癌症相关死亡率的5%[1]。根据细胞类型的起源卵巢癌分为30多种类型，其中上皮性卵巢癌是最常见的，占98%。尽管卵巢癌的发病率在过去几年有所下降，但是几十年来临床研究结果仍远未被接受[2]。据报道，仅在美国，每年就有超过22 000例卵巢癌新增病例和14 000例卵巢癌死亡记录[3]。卵巢癌治疗的主要障碍是诊断晚、治疗靶点少。由于缺乏早期症状和有效的筛查措施，大多数患者（>80%）被诊断为晚期（FIGO Ⅲ期或Ⅳ期），因此，卵巢癌的长期预后一直很差。尽管在过去20年中，基于优化手术技术和联合化疗的治疗方法有所改进，但晚期卵巢癌患者由于对铂类化疗药的耐药，总体5年生存率仅为30%。通过早期发现和确定治疗靶点可有助于降低卵巢癌患者的死亡率[4]。因此，寻找一种能够早期诊断和预测卵巢癌预后的生物标志物显得尤为重要。

1 microRNAs

近年来，microRNAs（miRNAs）已经变得越来越重要，被认为是治疗许多疾病的治疗靶点[5]。miRNAs的特征性功能已在多种人类癌症中得到揭示。miRNAs是一种小的非编码RNA分子，长度为22～25个核苷酸，因参与调节细胞增殖、凋亡和自噬等多种细胞功能而受到广泛关注。在哺乳动物的几乎所有生物学途径中都起作用[6]。每个miRNAs可能影响一系列广泛的过程，其中许多是与癌症相关的。miRNAs与癌症发生过程中的细胞周期倒退、基因组完整性、应激反应、凋亡和转移等方面有密切的关系，miRNAs是一个重要的环节。miRNAs与mRNA的3’UTR序列相互作用，在转录后抑制基因表达。目前，miRNAs作为生物标志物正在被研究用于卵巢癌的早期检测，miRNAs的表达分析具有广阔的应用前景，在优化卵巢癌个体化治疗中取得积极效果。一些报道表明miRNAs，如miR-22、miR-21、miR-745、miR-450a、miR-590和miR-145在卵巢癌中具有重要作用[7-8]。其中miR-22是一种新型的肿瘤调节因子，被认为是发现早期胃癌、胰腺癌等癌症的良好诊断生物标志物，此外，miR-22通过调节其下游转录因子来促进细胞分化、迁移和侵袭。miR-22在上皮性卵巢癌中的表达水平已被证实，以确定它们作为生物标志物在诊断上皮性卵巢癌中的作用[9]。有研究表明miR-22在卵巢癌中具有抑癌作用，可能成为卵巢癌治疗的生物标志物和潜在的治疗靶点，与正常组织相比，miR-22在卵巢癌组织中表达下调，在卵巢癌细胞中也表达下调。研究发现miR-22的下调与卵巢癌患者的不良预后相关，并且上调miR-22可抑制SKOV3细胞的活性，而下调miR-22可促进SKOV3细胞的活性。同时，转染miR-22模拟物降低EMT能力，而miR-22抑制剂增强EMT能力。此外，在卵巢癌中miR-22通过PI3K/AKT信号通路调节细胞的进程[10]。

2 NLRP3

炎癥小体是新发现的，在先天免疫中起重要作用。炎症小体是一种大型的多蛋白复合物，由一个传感器（受体）、一个效应器和一个控制caspase-1激活的衔接蛋白组成。最具特征性的是NLRP3炎性体，它主要是细胞质，包含传感器NLR（核苷酸结合寡聚结构域NOD样受体）、衔接蛋白ASC（含有半胱天冬酶激活和募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白）和效应蛋白半胱天冬酶-1。所谓NLRP3是因为复合物中的NLRP3蛋白属于核苷酸结合和寡聚结构域样受体（NLR）家族。NLRP3炎症小体与各种疾病的发生和进展有关，慢性炎症与癌症风险相关，是肿瘤发展的一个因素。越来越多的证据表明炎症小体的形成促进了一种慢性的、促炎症的环境，其遗传变异和功能失调参与了多种癌症的发病机制。NLRP3炎症小体具有多种激活剂，如dsRNA、细胞外ATP或石棉[11]。NLRP3炎性小体参与肿瘤的发展，NLRP3炎性小体的确切作用尚不清楚，因为它产生的细胞因子抑制某些癌症，同时促进其他癌症的发生。NLRP3编码一种类似pyrin的蛋白质，包含一个pyrin结构域、一个核苷酸结合位点（NBS）结构域和一个富含亮氨酸的重复序列（LRR）基序。NLRP3质体活化与肿瘤发病机制有关[12]。有研究表明NLRP3在胰腺癌中上调，以增强血小板聚集和肿瘤生长，NLRP3质体逆转了虎杖苷或β羟基丁酸对非小细胞肺癌和胶质瘤细胞生长和迁移的抑制作用[13-14]。此外，在肝细胞癌中，NLRP3激活诱导细胞凋亡并抑制自噬。NLRP3在卵巢癌组织和细胞中的表达高于正常组织和细胞[15]。

3 PI3K/AKT信號通路

大量研究表明PI3K/AKT信号通路能激活细胞生长、增殖、代谢、存活和转移。了解异常表达的癌症信号通路与卵巢癌发生和发展相关的基因将有助于发展预测卵巢癌的方法和新的治疗方法。根据最近的癌症基因组研究，在卵巢癌中主要癌症信号通路的几个组成部分失调。在失调的信号通路中，PI3K/AKT通路是最常改变的信号通路，使其成为卵巢癌治疗干预的重要信号通路之一[16]。AKT是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是PI3K信号通路中的重要节点，具有多个靶点。具有三种不同的亚型，AKT1、AKT2和AKT3，它们都与人类癌症的发展密切相关[17-18]。三种AKT亚型的突变几乎在3%～5%不同癌症类型中被检测到。研究表明在13%原发性卵巢肿瘤中和在18.2%高级别卵巢癌中，AKT2在卵巢癌样本中扩增。在原发性卵巢癌病例中，AKT2的扩增也有报道。虽然AKT3突变在卵巢癌中很少见，但一项研究表明AKT3与AKT1/2一起增强卵巢癌生长和增殖[19-21]。研究发现AKT2在卵巢癌细胞中升高，并调节卵巢癌细胞的侵袭、转移、血管生成和耐药性。已有报道，AKT2可抑制GAPDH介导的卵巢癌细胞凋亡，AKT2的高表达与卵巢癌细胞的侵袭、复发和转移有关。通过调节PI3K/AKT信号通路的研究已经有了一定的进展，表明在大约70%的卵巢癌中检测到PI3K/AKT通路的激活，并且与癌细胞增殖与耐药性有关[22-23]。

4 展望

在过去的三十年中，已经进行了一些临床前和临床试验，以确定潜在的候选药物（单药或联合疗法）或提高现有化疗方案对卵巢癌的治疗效果。然而，在针对卵巢癌的抗癌药物发现方面取得的成功有限，仍有许多工作有待完成。因此，需要具有更高特异度和敏感度的生物标志物用于早期诊断，进一步来提高卵巢癌患者的生存率。研究证实miR-22

通过靶向NLRP3抑制细胞活力和EMT，并抑制PI3K/AKT信号传导。NLRP3部分逆转miR-22对卵巢癌细胞增殖、EMT及PI3K/AKT信号通路的抑制作用。此外，NLRP3与miR-22在卵巢癌中的表达呈负相关。靶向NLRP3的miR-22损害了SKOV3细胞的活力、EMT和PI3K/AKT信号通路[24]。因此，miRNA-22有望成为卵巢癌新的治疗靶点。miR-22靶向NLRP3抑制SKOV3细胞的细胞活力和EMT，抑制PI3K/AKT信号通路。这些结果为卵巢癌的治疗提供了新的思路和方法。由于缺乏体内动物实验的数据，建立原位肿瘤模型是进一步支持本研究的一个好方法。

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（收稿日期：2021-07-28） （本文編辑：田婧）