内分泌联合靶向用药在激素受体阳性晚期乳腺癌中的研究进展

龚 攀，赵德重，刘若冰，王子男，郑 斌

(昆明医科大学附属延安医院乳腺外科，云南 昆明 650051)

激素受体阳性(HR+)晚期乳腺癌是所有乳腺癌患者中的一个重要部分，它与其他乳腺癌一样，严重地威胁着女性患者的生命。目前，内分泌仍然是HR+晚期乳腺癌的主要治疗选择。但最近几年，随着CDK4/6及其他相关的内分泌耐药靶点的研究，让一些内分泌类药物可以联合各种靶向药物用于临床治疗，使得HR+晚期乳腺癌患者的疗效比内分泌单用大大提高，为乳腺癌患者的治疗提供了更多的选择。本文从HR+晚期乳腺癌内分泌联合靶向药物的治疗研究方面的最新进展进行综述。

激素受体阳性乳腺癌是指存在雌激素和/或孕激素受体且占所有乳腺癌患者中的大部分[1]。内分泌药物治疗仍然是这类型乳腺癌患者的标准治疗方法，降低了乳腺癌患者的复发和死亡风险[2]。而随着内分泌的长期治疗，仍有30%左右的乳腺癌患者由于内分泌抗性而复发从而进展成转移性或晚期乳腺癌[3]。因此，晚期乳腺癌患者的肿瘤复发、转移和药物耐药问题一直备受关注，如一些内分泌药物耐药主要与PI3K/AKT/mTOR信号通路相关[4]，此外还有几种细胞内信号通路的改变，包括与细胞周期失调有关(CDK4/6)的信号通路与内分泌药物耐药性有关[5]。近年来，已有许多研究和临床试验结果表明内分泌药物联合CDK4/6抑制剂或其他靶向药物，可显著提高HR+晚期乳腺癌患者的无疾病进展生存期(progress free survival，PFS)及改善预后。这些联合治疗方案被各大治疗指南推荐，并逐渐运用于临床上治疗。在这里，我们针对HR+晚期乳腺癌患者当前最新的内分泌联合靶向治疗方法进行综述。

1 内分泌治疗现状

当前的内分泌治疗药物包括选择性雌激素受体调节剂(他莫昔芬等)，芳香酶抑制剂(AI类 阿那曲唑、来曲唑、依西美坦)和选择性雌激素受体下调剂(SERD，氟维司群)[6]。近年来，内分泌治疗仍然是HR+晚期乳腺癌患者的治疗选择。然而，随着各种内分泌药物的耐药和晚期乳腺癌患者的复发、转移的问题逐渐出现，内分泌药物的单用方案越来越不能解决相关问题。

2 内分泌联合靶向治疗进展

2.1内分泌联合CDK4/6抑制剂：细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)是HR+乳腺癌中肿瘤生长的主要促进剂，与雌激素受体途径的激活密切相关，而细胞周期失调跟癌细胞增殖有密切的关系[7]。已经确定，CDK4/6 在驱动细胞从细胞周期的 G1 期发展到 DNA 合成(S)期方面起着至关重要的作用，而CDK抑制剂可抑制上述细胞发展过程，从而调节细胞周期，抑制肿瘤细胞增殖[8]。目前，主要的CDK 4/6 抑制剂有三种帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、玻玛西尼(abemaciclib),在乳腺癌患者中进行了许多研究和临床试验。已经证明，与单独的内分泌治疗相比，在内分泌治疗中添加 CDK 4/6 抑制剂可显著改善患者的PFS及预后[9]。在PALOMA-1实验中的结果显示，在HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者中使用帕博西尼联合来曲唑对比来曲唑单独使用，后期实验随访发现联合用药患者的无疾病进展生存期明显延长[10]。另外的PALOMA-2实验中也得到证实，帕博西尼联合来曲唑可明显改善患者的PFS[11]。而MONALEESA-2实验是比较了瑞博西尼联合来曲唑与安慰剂联合来曲唑，结果显示瑞博西尼联合来曲唑的中位PFS有明显增高，并且在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌的妇女中耐受性良好[12]。MONARCH-3试验则评估了玻玛西尼联合非甾体芳香化酶抑制剂(AI)作为晚期乳腺癌的一线初始治疗有效，显著改善了疾病的无进展生存期和客观缓解率，并证实患者的安全性可耐受[13]。在一项有关的乳腺癌三期试验中，比较了帕博西尼联合氟维司群与氟维司群单用的组合，发现可明显改善患者的PFS(9.5vs4.6个月)[14]。 一项三期试验评估了ribociclib与内分泌疗法(包括来曲唑，阿那曲唑，他莫昔芬和氟维司群)的组合，研究结果发现二药联合后可显著改变 PFS，而药物联合后的毒性可耐受[15]。在MONARCH 2 III期临床试验(NCT02107703)中，与激素受体阳性(HR+)，HER2阴性晚期乳腺癌患者相比，玻玛西尼加氟维司群与安慰剂加氟维司群相比显著改善了无进展生存期(PFS)。这项研究结果显示与安慰剂加氟维司群相比，玻玛西尼加氟维司群显着延迟了疼痛和其他患者反馈的症状(包括疲劳、恶心、呕吐)以及与健康相关的预后[16]。与其他两种抑制剂相比，玻玛西尼在结构上是最不相似的，还对其他CDK激酶表现出更广泛的选择性，除了诱导G1细胞周期停滞外，还可以通过其他作用机制发挥作用，而且玻玛西尼联合用药对女性患者治疗更有独到效果[17]。这些研究证据都预示了内分泌联合CDK4/6抑制剂比内分泌单独治疗更有益处，CDK4/6抑制剂联合用药，逐渐成为晚期HR+乳腺癌患者的新治疗选择。

2.2内分泌联合mTOR抑制剂：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，可以调节各种基本细胞过程，包括蛋白质合成、生长、代谢、衰老、增值、自噬等，位于PI3K/Akt/mTOR信号通路下游[18]。目前主要的mTOR抑制剂有依维莫司和西罗莫司，其次还有mTOR复合体型抑制剂vistusertib。在HR+/HER2-患者中，已经或正在研究依维莫司基于其他内分泌治疗的组合，包括与来曲唑、氟维司群、他莫昔芬；在一项BOLERO-2研究中显示，使用依西美坦联合依维莫司与单独使用依西美坦相比较，结果显示明显延长了药物联合使用组的PFS[19]。此外，在一项MANTA 2期随机临床试验研究中，比较了氟维司群加上vistusertib与氟维司群加上依维莫司与单独使用氟维司群用于激素受体阳性乳腺癌的患者中，其结果显示氟维司群加上依维莫司比氟维司群加上vistusertib或氟维司群单用的中位PFS明显更长(12.3 vs 8.0 vs 7.6个月)，而未能证明氟维司群加上vistusertib有明显的益处[20]。所以对于晚期HR+乳腺癌患者来说，内分泌联合mTOR抑制剂可能较内分泌单药治疗更有效果。

2.3内分泌联合PI3K抑制剂：PI3K是 PI3K/Akt/mTOR信号通路中的一个信号靶点，PI3K途径的异常激活与肿瘤细胞不受控制的增殖和耐药性密切相关[21]。在HR+乳腺癌中，PIK3CA癌基因突变很常见，其突变率几乎达到了45%左右，而且与内分泌药物耐药性有密切关系[22]。目前的PI3K抑制剂主要有(pictilisib、buparlisib、alpelisib、taselisib)。FERGⅠ试验是研究关于氟维司群联合pictilisib 与氟维司群联合安慰剂治疗AI耐药的HR+的乳腺癌患者，结果显示两组的PFS无明显差异(6.6vs5.1个月)，即使是否考虑到PIK3CA突变的影响。另外亚组结果分析表明，如果ER +和PR +患者同时接受pictilisib 联合氟维司群，他们的疾病进展可能性降低了56%[23]。而Baselga J则研究比较了buparlisib联用氟维司群与氟维司群加安慰剂的疗效，结果显示buparlisib联用氟维司群具有明显的益处[24]。另一实验结果也表明buparlisib可以联用来曲唑用于在HR+晚期乳腺癌患者中，并体现出不错的治疗效果，特别是那些晚期出现内分泌耐药的患者[25]。此外，其他的关于PI3K抑制剂的实验研究(如NCT02088684，NCT02684032等 )正在进行中，相信后续的实验会未研究提供更多的具有说服力的证据。

2.4内分泌联合AKT抑制剂：AKT是一种丝氨酸苏氨酸激酶，也称为蛋白激酶 B(PKB)，是 PI3K 信号通路中的关键生长调节剂，但PI3K 途径的异常激活会启动促增殖的 AKT 信号传导，从而导致细胞增殖，AKT过度活化是常见现象，并与ER+乳腺癌的内分泌抵抗有关[26]。所以，抑制AKT信号也成为HR+乳腺癌治疗的新的选择。目前，AKT抑制剂联合内分泌治疗的实验较少。在Ⅰ期临床实验中，AKT抑制剂(MK-2206)联合内分泌治疗表现出适度的临床活性[27]。随后的Ⅱ期临床实验是在PIK3CA突变的ER+乳腺癌中向阿那曲唑中添加MK-2206，但实验结果显示MK-2206没有增加阿那曲唑对PIK3CA突变的ER+乳腺癌的疗效[28]。最近在 NCI-MATCH 试验中，观察到AKT抑制剂(Capivasertib)单用在ER +乳腺癌中具有令人鼓舞的临床疗效，且允许继续加入内分泌治疗[29]。目前，AKT抑制剂联合内分泌治疗的其他实验正在进行，相信在不久之后，会有更多的令人满意的结果出现。

3 其他治疗

联合其他信号通路抑制剂：现在还有一些关于联合抑制血管内皮生长因子信号通路、抑制IGF/IGFR、MAPK信号通路(FGFR抑制剂)的研究。来自GBG51和CALGB40503实验汇总分析，内分泌治疗中添加贝伐单抗可增加整体的PFS和内分泌敏感性患者的PFS，但也会增加其他药物毒性[30]。在一些Ⅰ/Ⅱ期临床研究中发现，FGFR抑制剂联合芳香化酶抑制剂似乎有更好的临床获益[31]。目前，这些内分泌联合靶向的实验正在进行当中，相信会有更好的结果出现。

4 未来展望

随着越来越多的新型的靶向药物被开发出来，并被证实和批准上市进入临床应用，如CDK4/6抑制剂，mTOR抑制剂等，各大治疗指南(NCCN、CSCO等)都推荐把内分泌联合CDK4/6抑制剂、内分泌联合mTOR抑制(依维莫司)作为HR+晚期乳腺癌患者的新型治疗选择。另外针对ESR1、PIK3CA和Akt1等基因突变的靶向治疗也正在试验研究中，但HR+晚期乳腺癌患者的治疗方案仍旧面临许多难题，如何选择最佳的联合治疗方案，如何选择联合药物的前后使用顺序以及联合用药出现的药物毒性和患者是否能够耐受。在联合治疗的基础上，通过对已知的特定靶点的抑制提高了乳腺癌晚期患者的疗效，改善了患者的预后，将成为HR+晚期乳腺癌的肿瘤精准治疗的新模式。