来曲唑在不明原因不孕中的应用

秦菲，宦潞，周晏琼，桂文武（通讯作者★）

（1.重庆医科大学附属第一医院辅助生殖中心，重庆；2. 重庆市第五人民医院肝胆外科，重庆）

0 引言

不孕症是指在定期无保护的性交12 个月后未能获得临床妊娠，而不明原因不孕（UEI）是指缺乏可识别性的不孕原因，UEI 往往拥有正常的排卵功能，正常的精液分析和至少一根正常的输卵管。虽定义偏于简明，却是近50%夫妇寻求辅助生殖治疗的主要原因[1-3]。

就不明原因不孕而言，柠檬酸克罗米芬（CC）是一种选择性雌激素受体调节剂，其通过诱导内源性促性腺激素发挥作用，是目前一线治疗药物[4]。CC 成本低，具有便捷的治疗管理效果和高比例的促排卵（OI），约（60-80%），但其对子宫内膜和宫颈粘液的不利影响降低了其成功实现生育的效力（在6 个以上的治疗周期中，只有约22%的活产婴儿）[5]。除此之外，CC 还有其他不利影响：包括情绪变化，头痛和视力障碍，潮热，卵巢囊肿的出现以及对克罗米芬治疗的抵抗。

因CC 存在较多的副作用，另一药物逐渐凸显出来。来曲唑（LE），在IVF 周期、宫腔内人工授精（IUI）或最小刺激方案中用于促排卵，该药物通过抑制芳香化酶和刺激下丘脑-垂体-卵巢轴来诱导排卵。来曲唑没有子宫内膜的不良作用，并且由于其轻度的生理刺激作用，促使单个优势卵泡发育，减少了多卵泡同时发育，也减少妊娠和卵巢过度刺激，尤其是在多囊卵巢综合征（PCOS）患者中的优势更为显著[6]。

来曲唑作为一种高效选择性的第三代芳香化酶抑制剂， 被广泛用于雌激素依赖性肿瘤的治疗。2001 年来曲唑首次被 Mitwally 等正式应用于临床促排卵治疗。目前 LE 已成为临床促排卵的常用药物， 本文现将来曲唑在不明原因不孕中应用的研究进展综述如下。

1 促排卵机理

LE 可抑制雌激素合成过程中的芳香化酶活性，芳香化酶的抑制减少了卵巢卵泡和雄激素外周转化而产生的循环雌激素，亦减少大脑局部产生的雌激素。若月经周期早期口服，将使下丘脑- 垂体轴从雌激素的负反馈中释放出来，导致促性腺激素的增加和卵巢卵泡的生长。有文献报道[7]LE 对雌激素受体（ER）无抑制作用，妇女服用后中枢反馈机制健全，加上LE 半衰期短，仅45h，随着卵泡发育雌激素水平增加，促排卵的第7d 便会因多个卵泡发育血清雌二醇（E2）水平升高，可引起正常的下丘脑-垂体负反馈，继发性抑制卵泡刺激素（FSH）的释放，避免FSH持续升高，导致非优势卵泡闭锁，促使单个优势卵泡发育，减少多卵泡同时发育，避免多胎妊娠及卵巢过度刺激综合征（OHSS）风险。

2 LE 对子宫内膜和宫颈黏液的作用

LE 不与雌激素受体(ER)结合，外周ER 不会被降低，因此对雌激素的靶器官不会产生不良影响。随着卵泡的生长发育，尤其至卵泡发育晚期， 其降低雌激素水平的作用明显减弱，逐渐增多的雌激素作用于子宫内膜，促进子宫内膜上皮细胞和间质细胞的增生，另外，用药期间雌激素的下降使子宫内膜的ER 上调，一旦雌激素的分泌恢复，内膜会迅速生长。LE 能明显降低子宫动脉血流阻力，改善子宫内膜的血流， 使子宫内膜在排卵时能达到受精卵种植所需的足够厚度。LE 半衰期较短，在体内迅速被清除而无抗雌激素作用，不影响宫颈黏液的分泌，因此宫颈黏液性状良好，有利于精子的穿行，从而有利于妊娠[8]。

3 来曲唑剂量选择

目前，使用LE 剂量普遍于2.5-7.5 mg/d，连续使用5 天。而2.5mg 的剂量是基于乳腺癌治疗中的用法，5 天是基于CC 的疗程。

既往因发现垂体分泌的FSH 不受雌激素负反馈调节而开始不断寻找最佳应用剂量。Elham 完善一随机对照实验，研究发 现 异 常 子 宫 出 血 率 分 别 为2.08%（2.5mg）、2.63%（5mg）、14.8%（7.5mg），并发现随着剂量增加发生多胎妊娠、不规则出血、卵巢囊肿等相关并发症的风险也随之升高，基于其自身随机对照实验，考虑从低剂量开始应用，并使用超声密切监测随访[9]。并且，高剂量LE 会持续抑制芳香化酶活性，雌激素水平较低，可影响子宫内膜发育，使用LE 7.5mg/d 时，子宫内膜厚度不佳[10,11]。同时，Eskew 等[12]认为较低剂量的来曲唑获得较高的妊娠率，可能是因为较低剂量应答的患者对口服卵巢刺激药物更敏感，不需要多个周期或逐步增加剂量。

而在另一篇文献报告中[13]，每天将患者随机分为2.5mg 剂量的来曲唑（34 例患者）或5mg 剂量的来曲唑（38 例患者），共5 天。当卵泡直径达到18mm 时，注射hCG 排卵和IUI。结果发现与接受2.5mg 来曲唑治疗的患者相比，接受5mg 来曲唑治疗患者的优势卵泡总数明显更多，且其周期妊娠率高于接受2.5mg 来曲唑的患者（26.3% vs 5.9%，P=0.05）。

4 来曲唑与克罗米芬比较

克罗米芬是一个用于临床的促排卵药物，也是目前一线治疗不孕不育的药物， 但由于一些副作用限制了其应用。后续研究逐渐深入，发现可以使用芳香化酶抑制剂来曲唑进行促排卵，目前已形成了较成熟的促排卵经验，但谁更具有优势，仍处于持续的讨论中。

Eskew 等荟萃分析认为：接受2.5mg 来曲唑治疗的患者每个周期的阳性妊娠试验率显着高于接受柠檬酸克罗米芬的患者。同时，另一项荟萃分析也得到了类似的结果（RR 1.85，95%CI 1.31-2.60）[14]。然而在Eskew 研究中，有项研究使用来曲唑，但没有说明每个患者在每种剂量下经历多少个周期，仅报告总的周期数。因此，无法准确确定总体效果。此外，在多囊卵巢综合征（PCOS）人群中描述了对柠檬酸克罗米芬的耐药性，这可能有助于该人群中来曲唑的更高成功率，但这种现象在不明原因不孕症患者中并未得到很好的描述。

有研究报道，与CC 相比，接受来曲唑治疗的妇女多胎妊娠率较低，伴随多周期、单卵泡生长[6]。然而最近一项随机试验表明：在患有不明原因不孕症的妇女中，CC 与LE 间的双胞胎怀孕率(8.3%比9.1%)相当[15]。此外，还发表了一份病例报告，描述了一名患有多囊卵巢综合征和原发不孕症的妇女在使用来曲唑诱导排卵后首次报告的三胞胎妊娠病例[16]。上述研究表明，来曲唑的使用不能消除双胞胎或更高阶倍数的风险。

另一研究[17]发现来曲唑的使用降低了活产率；而在PPCOS II研究中[4]，与克罗米芬相比，来曲唑的使用显著增加了活产率。对这种差异的解释是不确定的，与患有多囊卵巢综合征的妇女相比，来曲唑对不明原因不孕妇女的子宫内膜发育可能具有更大的抗雌激素作用，从而导致子宫内膜不佳或激素环境改变，不利于着床和胎盘的形成。

目前的实验更多地可以说明来曲唑的安全性，但来曲唑是否完全优于或可以取代克罗米芬需要更多的多中心随机对照实验论证分析。

5 来曲唑与促性腺激素比较

Diamond[18]研究认为，来曲唑的妊娠率明显低于促性腺激素，但与克罗米芬组相似。与促性腺激素相比，克罗米芬和LE 还可以显着降低多胎妊娠率。同时，使用来曲唑导致的受孕率、临床妊娠率和活产率在统计上不低于克罗米芬。与促性腺激素相比，克罗米芬和来曲唑均显著降低了受孕率、临床妊娠率和活产率。相比之下，许多文献又表明，[19-21]与标准疗法相比，芳香化酶抑制剂具有类似或提高妊娠率的作用。

同时，Baysoy 试验[22]将80 例患者随机分配至一个疗程，在第3-7 周第一个周期接受LE（5mg）或人绝经期促性腺激素（hMG）（75 或150 IU；基于年龄的剂量）。平均年龄为28 岁，平均基线FSH 为6.4 和6.1IU/L，来曲唑组的平均不育持续时间为5.3 年，促性腺激素组的平均不育持续时间为5.9 年。主要结果是临床妊娠率，来曲唑和促性腺激素分别为18.4%和15.7%。来曲唑组发生一次三联胎妊娠，促性腺激素组发生一次双胎妊娠。促性腺激素组发生1 例中度OHSS。总体说来，其认为来曲唑+IUI与促性腺激素+IUI 的效果是相当的。

6 来曲唑联合促性腺激素（Gn）

在一项前瞻性研究中[23]，评估了40 位先前至少3 次CC 失败的患者。其中的50%在月经周期的第3-7 天接受了2.5mg/d 来曲唑的治疗，在第5 天开始加上重组卵泡刺激素（rFSH）。另50%只在第3 天开始接受rFSH 的治疗。研究结果包括：促排卵所需时间，促性腺激素剂量，子宫内膜厚度，人绒毛膜促性腺激素（HCG）、给药当天的雌二醇（E2）水平和成熟卵泡数。与单一组对比，来曲唑联合促性腺素组的促排卵时间更短。且减少Gn 用量对子宫内膜厚度及妊娠率无影响。并且，另一研究认为小剂量的促性腺素隔日注射联合来曲唑，可以降低卵巢过度刺激综合征（OHSS）的发生率和多胎妊娠率。

7 来曲唑联合宫腔内人工授精

Fouda 等人[24]对214 名患者进行了试验，结果显示，与CC+IUI(19%) 相比，使用LE+IUI(33%) 可提高持续妊娠率。同时，该文章提出来曲唑延长方案，即妇女随机服用来曲唑2.5mg/d，从周期第1 天到第9 天（211 个周期）或服用CC100mg/d，从周期3～7 天（210 个周期）。CC 组血清雌二醇明显升高，并且来曲唑延长方案的子宫内膜内度厚度厚于CC 组，有统计学意义。来曲唑延长方案组的周期妊娠率(18.96% 比11.43%) 和累积妊娠率(37.73%比22.86%)均显著高于CC 组(P＜0.05)。

8 结语

综上，LE 属第三代芳香化酶抑制剂，作为妇科新型药物，是安全有效的促排卵药物，且半衰期短，倾向于单卵泡发育，对子宫内膜无影响，但在用药及剂量，以及与其他促排卵药物在妊娠率、降低双胎风险等方面还有争议[25]。在联合促性腺激素方面，LE 用于促排卵或超促排卵可明显减少Gn 用量，降低患者成本、缓解肌肉或皮下注射痛苦。但仍需更多更强的多中心临床研究和循证医学证据来验证其在促排卵应用的疗效和安全性。总而言之，来曲唑逐渐引起大家重视，为日后生殖领域提供更广阔的前景。