血管紧张素转化酶、血管紧张素Ⅱ在高原肺水肿中的相关研究进展

麻海英，洒玉萍，沈慧萍，李永平

(青海大学医学院，青海 西宁 810000)

高原肺水肿(high altitude pulmonary edema，HAPE)是指人类初次或再次从较低海拔地区快速进入2 500 m以上的高海拔地区后[1]，由于机体对低氧环境不同程度适应性使得肺动脉压过度增高，肺循环阻力增加，肺血管内液体渗透到肺泡或肺间质内形成的对机体有害的非心源性肺水肿[2]。日本学者经研究阐明HAPE实际上还是一种“混合性肺气肿”-由肺动脉高压引起血管内压升高同时还伴随着炎症诱导的血管通透性增加[3]。该病是高原地区独有的疾病，同时也是急危重症，病死率36.36%～90%[4]。目前对于高原肺水肿的发病机制尚不清楚，已有的发病机制包括：血流动力学、渗液机制、炎症反应、肺泡清除能力下降、氧化应激、遗传因素等[5]。由于高原低氧环境诱发的肺水肿对人体健康造成极大威胁，严重者甚至死亡，因此找到一种安全高效的治疗方法势在必行。本研究拟通过综述类形式重点阐明血管紧张素转换酶(Angiotensin converting enzyme，ACE)、血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ，AngⅡ)在HAPE发病中的作用机制及临床研究进展，希冀为相关领域研究人员预防和(或)治疗HAPE提供参考。

1 肾素-血管紧张素系统(RAS)与HAPE

研究表明HAPE患者体内都存在异常的血浆RAS水平，该系统在血管维持收缩血压、平衡内环境稳态中起着重要作用。RAS[6]是50多年前由Taquini提出的，随着现代医学事业的发展人们对RAS的认识越来越深入。RAS的主要活性因子包括：肾素(Renin，REN)、血管紧张素Ⅰ(AngiotensinⅠ，AngⅠ)、AngⅡ、血管紧张素Ⅱ1型受体(AngⅡ type 1 receptor，AT1R)、血管紧张素Ⅱ2型受体(AngⅡtype 2 receptor，AT2R)、ACE、血管紧张素1-7(Angiotensin1-7，Ang1-7)及Mas受体等。

REN是一种来自肾脏，由肾近球细胞合成和分泌，经肾静脉进入血液循环，以启动RAS链式反应的蛋白水解酶。在低氧环境刺激下机体循环血量减少、血压下降、肾血流量减少，肾脏入球小动脉壁细胞受到刺激分泌肾素进入血液，REN能使血浆中的血管紧张素原水解生成AngⅠ，AngⅠ的缩血管作用很微弱，但当其进入到肺循环后会在ACE的作用下转变为具有强烈收缩血管作用的活性物质AngⅡ，致使血压升高，从而启动RAS链式反应。HAPE是由缺氧性肺动脉高压引起的，机体暴露于高原环境后，随着运动、寒冷及缺氧程度的加剧，交感神经增强，肺动脉压异常升高。肺脏平滑肌细胞的K+通道和细胞内的信号级联功能受到影响，K+通道活性的下调有利于Ca2+内流，高浓度的Ca2+增加了平滑肌细胞的增殖、收缩能力以及基质蛋白的合成，并减少平滑肌细胞的凋亡，促使肺动脉重塑、动脉压力增高，最终毛细血管内液体渗出至肺间质和肺泡，肺泡清除多余液体的能力下降，导致肺水肿的形成[7-8]。

经典的RAS包括两条轴：ACE-AngⅡ-AT1轴、ACE2-Ang(1-7)-Mas轴，这两条轴之间起相互拮抗作用[9-10]。ACE-AngⅡ-AT1轴的过度激活会导致炎症反应，进而造成心肾等相关靶器官的损害[11]。而ACE2-Ang(1-7)-Mas轴具有负向调控RAS活性的作用，对急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)发挥保护作用[5]。

2 ACE、ACE基因与HAPE

2.1ACE与HAPE：ACE是一个本质为脂蛋白的含锌二肤梭基肤酶，广泛分布于人体各部分，其中肺、附睾等组织含量较丰富。ACE不仅在RAS中占据重要地位而且在肺毛细血管内皮细胞上活性表达最高，ACE包括体细胞ACE(sACE)和睾丸ACE(tACE)，通常所说的ACE是指sACE(该物质主要存在于血管内皮细胞，参与缺氧性肺动脉高压的发生)。ACE具有两大功能：催化AngⅠ转化成AngⅡ使具有血管扩张效应的缓激肽失活。缺氧引起交感神经兴奋、肾小球动脉收缩、肾血流量减少，从而刺激RAS系统，使ACE的作用底物增加，血清中ACE被消耗从而其浓度下降，因此通过测定血清ACE的浓度变化可以了解肺组织的完整性及其发生损害的程度。ACE的活性下降程度与疾病严重性密切相关，ACE将AngⅠ转化成AngⅡ增加循环醛固酮水平，二者均诱导血管收缩和水钠潴留，在高原病形成中发挥重要作用。ACE是RAS中的关键酶，当人体急速暴露于高海拔时，循环ACE水平随海拔上升逐步增加，并与HAPE形成有关。在高原将ACE活力平衡在生理性平原水平有助于机体对低氧环境适应，包括呼吸反应、维持正常肺动脉压力、保持水钠平衡。Axel Kleinsasser等[12]通过实验给猪予以重组ACE2后观察发现其血浆AngⅡ浓度、肺动脉压力与对照组比较均有所降低，表明重组ACE2(ACE的同源物质)可降低缺氧引起的肺动脉高压治疗HAPE。

2.2ACE基因与HAPE：1990年Rigat等[13]发现ACE基因插入/缺失(I/D)多态性，并且研究进一步发现 I/D基因多态性影响血清ACE水平[14]。ACE中有3种基因型：II、ID、DD，D等位基因可显著增高血管内ACE含量，从而进一步强化AngⅡ活性。实验得出ACE的表达受ACE基因调控，不同基因型携带者体内ACE浓度不同，约50%的个体总血清中ACE含量由高到低分别是：DD 型>ID型>II型。Bhagis等[15]经研究发现D等位基因是HAPE易感基因，I/D、D/D基因型对比I/I基因型它们的血氧饱和度偏低。高飞等[16]应用Meta分析方法得出结论：ACE中D等位基因可能是亚洲人群ALI/ARDS患者病死的高危因素。也有试验对I/D基因多态性与HAPE之间易感关联度性进行分析，结果发现D等位基因个体更易感染HAPE。据研究显示[17]，ACE基因的I/D多态性可能与HAPE的发生有关。2006 Jerng等统计发现ARDS患者死亡率升高，其D/D基因型个体死亡率为75%，而I/I基因型个体为42%，猜测原因是D/D基因型个体的ACE活性最高，致使肺组织损伤加重，故死亡量更多。然而，也有对立结论，杨应忠等[18]得出结论，在中国汉族人群中ACE基因的 I/D多态性与HAPE的发生并没有显著相关性。杜发茂等[19]通过将急性肺水肿组与对照组间做比较，发现等位基因的分布频率未见明显差异性。王延坤等[20]经研究未发现 ACE 基因 I/D 多态性与 AMS 急性高原病存在关联。研究对象及其方法的不同可能是致使研究结果不一致的原因，但仍以两者存在相关性的结论居多。另外，HAPE还与遗传因素有关，樊辉娟等[21]通过实验得出结论：ACE基因 I/D 多态性在藏族与汉民族间存在着差异，推测I基因的过度表达可能与藏族对高原低氧环境的适应性有关。

3 AngⅡ与HAPE

AngⅡ是RAS轴中的明星分子，它是由AngI在ACE的催化作用下生成。AngⅡ的生理作用主要是由AT1介导(总共有AT1、AT2、AT3、AT4)起缩血管作用。AngⅡ可使肾上腺皮质释放出更多醛固酮，醛固酮促使肾小管对Na+重吸收，调节水钠平衡，使循环血量和回心血量增加，因此血压升高。

肺循环是体内唯一不使AngⅡ灭活的血管床，且肺循环流出的血液中AngⅡ的含量最高。其次AngⅡ是重要的血管损伤因子，能引起内皮细胞肿胀、损伤及上皮细胞凋亡。研究发现AngⅡ可激发炎症反应及细胞氧化应激(HAPE发病机制可能与炎症反应、氧化应激有关[5])，诱导肺组织损伤。AngⅡ可以降解缓激肽，刺激ET释放，而缓激肽具有血管扩张效应，ET具有强烈收缩血管的作用。AngⅡ会增强血管通透性、张力，参与肺水肿等疾病的发生，与肺动脉高压关系密切，研究表明AngⅡ参与了ALI等相关疾病的发生及发展过程。许志锋等[22]通过研究发现：急性夹层围术期合并ALI时循环内AngⅡ的表达是明显高于未合并ALI组，同时循环内 AngⅡ的水平与患者氧合指数呈负相关。AngⅡ作用于血管平滑肌的血管紧张素受体可直接引起血管收缩及交感神经系统兴奋，进一步促进醛固酮分泌，参与肺血管收缩、肺动脉高压的形成。实验证明[23]AngⅡ与肺系疾病的严重程度及缺氧程度有关，AngⅡ与氧分压呈负相关，推测可能是氧分压下降导致ACE 活性增强从而AngⅡ水平增高。此外，过多的AngⅡ还会抑制肺组织的上皮钠通道，造成肺泡液体清除率下降，诱导肺水肿的发生[24]。上述内容均说明AngⅡ可通过多种途径参与肺水肿及其相关疾病的形成。

4 小结与展望

RAS遍布于循环系统中，主要存在于血管壁、中枢、心脏、肾脏和肾上腺等组织中，共同参与对靶器官的调节。其在骨组织、心血管、呼吸系统、新发传染病等各个疾病领域都发挥着不可小觑的作用，同时RAS中的其他活性因子如ACE2、Ang1-7也已成为近年来的研究热点，尤其是ACE的同源物ACE2与2019新冠肺炎发病密切相关，张宇清教授[25]指出ACE2在新冠病毒感染中发挥了重要的作用，为预防和治疗新型冠状病毒感染提供了新的研究方向。并且随着大众对RAS的不断深入探索，缓激肽、心房利钠肽(ANP)、ET、NO等调节系统与RAS也存在密切关联，使其成为一个逐渐为人们所熟知的、功能更为复杂的网络调节体系。但可以肯定的是，ACE、AngⅡ、RAS与HAPE之间的联系远不止目前这些，其分子机制有待进一步去探索，以期未来为更多系统疾病提供新的参考。由于高原地区的特殊性，相比其他内科疾病，该方面疾病研究仍偏少，以期学者们未来更多领域、更深层次的探讨。