中智中药破壁饮片约10 000例安全性集中监测的临床研究

周杰，杨忠奇，成金乐，梁燕玲，张凯平，陈炜璇，欧阳岑昕

（1.广州循证医药科技有限公司，广东 广州 510030；2.广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405；3.中山市中智药业集团有限公司，广东 中山 528437）

中药饮片作为中国中药产业的三大支柱之一，是中医临床防病、治病的重要手段。中药饮片的质量优劣对药物疗效与药品安全问题具有重要影响。中药破壁饮片是将传统中药饮片通过气流粉碎技术加工至D90＜45 μm加水或不同浓度的乙醇粘合成型，制成30～100目的原饮片全成分的均匀干燥颗粒状饮片[1]。与传统中药饮片比较，破壁饮片通过不同组织、部位充分粉碎和混匀，每个颗粒所含物质组分均一稳定，具有较好均匀性；破碎的细胞能够提高药物成分的溶出速度和溶出量，提高药材的利用率，从而减少用量[2]；且中药破壁饮片还具有服用便捷、携带方便、全成分保留等优点[3]。

由于中药破壁饮片部分成分溶出增加可能引起毒副作用或不良反应，因此，有必要对其进行安全性研究评价。目前，破壁饮片的安全性评价研究主要集中在单次给药毒性研究及对胃肠道影响两个方面。在单次给药毒性研究方面，大量文献报道了破壁饮片最大给药量法进行的单次给药毒性试验的进展［4-11］，与传统饮片水煎液进行比较，结果表明，破壁饮片并无明显的急性毒性作用，与传统饮片比较也无明显差异。在破壁饮片对胃肠道影响方面，陈勇军等[12]将三七、熟三七破壁饮片以最大给药剂量灌入小鼠胃中，结果未见急性毒性反应；曾桂梅等[13]观察了丹参、红景天破壁饮片灌入小鼠胃后的肠道微生态，发现破壁饮片全成分服用对肠道菌群无不良影响，且低剂量长期服用丹参破壁饮片对肠道菌群具有正向调节作用。为进一步客观评价中药破壁饮片临床应用的安全性，本研究观察9 999 例使用中智中药破壁饮片的患者，并记录其用药情况及不良事件/反应发生情况，通过临床大样本的观测与统计为中智中药破壁饮片的临床用药提供技术指导，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本研究采用前瞻性、多中心、大样本集中监测设计，根据国家《药品不良反应报告和监测工作手册》中药品不良反应的发生率，并结合实际情况，拟观察10 000 例患者。本研究作为观察性研究，样本代表性是衡量研究结果的重要指标之一。本研究样本选择总原则是力求观察样本人群能代表临床实际使用中智中药破壁饮片人群。采取多阶段抽样方式选择观察的样本药店/医院。

1.2 方法 本研究以广州中医药大学第一附属医院为牵头单位，选择有代表性的全国642 家大型连锁药店/医院作为参研单位。因本研究为真实世界研究，对受试者纳排标准不做严格要求，2017 年12 月至2019 年9 月在参研单位服用中智中药破壁饮片的患者均可纳入研究。本研究采用观察性研究，在不干预患者用药的情况下，如实记录使用中智中药破壁饮片患者相关信息。

1.3 观察指标 观察内容主要包括：①患者人口统计学资料：姓名、性别、年龄等；②患者既往病史、家族药物不良事件/反应、既往药物不良事件/反应、药物过敏史等；③中智中药破壁饮片用药信息：包括药品名称、用法、用量和用药起止时间；④合并用药：详细记录合并用药的信息，如药品名称、用法、用量、用药起止时间等；⑤监测安全性信息，包括不良事件/反应概况名称、描述、起止时间、严重程度、关联性判断、处理和结局，及不良事件/反应对疾病和治疗的影响。

1.4 不良事件/反应 不良事件（adverse event，AE）的观察从开始服用中智中药破壁饮片为起点，服用结束为终点。AE发生情况主要通过服药结束后患者回访或电话随访收集一次。任何AE 需研究者立即采取措施保护患者安全，并如实记录AE 发生时间、严重程度、持续时间、采取的有效措施和转归，并交由广州中医药大学第一附属医院专家审评组进行关联性评价。关联性评价采用《药品不良反应报告和监测管理办法》[14]中制定的6级标准（肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价），并将其中关联性评价为肯定、很可能、可能的病例评定为药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）病例。所有不良事件/不良反应都应当追踪，直到得到妥善解决或病情稳定，患者应根据情况24 h、7 d、14 d内复诊。

1.5 质量保证 在开展研究前已对研究人员进行统一培训；组织人员定期监查本研究情况；为保证调查数据的完整性和准确性，所有调查表均进行核查（自核、他核）和验收；对观察表格数据的一般情况、相关项目的一般逻辑关系和资料完整性进行检查；由专业医学统计学工作者承担统计分析任务。

1.6 统计学方法 采用SAS 9.2统计软件进行数据分析，计量资料以“”表示，比较采用t检验，计数资料用[n（%）]表示，比较采用χ2检验；影响因素采用Logistic 回归，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究病例人口学信息 本研究参研单位为全国642家大型连锁药店/医院，共收集10 003例病例，其中大型连锁药店入组人数占比70.08%，医院入组人数占比29.02%。其中4例未服用中智中药破壁饮片，实际使用中智中药破壁饮片例数为9 999 例。纳入统计分析的9 999 例病例中，女性占56.00%；汉族人占97.88%；服用中智中药破壁饮片患者的中位年龄为45 岁。病史分析情况显示，无疾病史患者占65.57%，有疾病史患者主要疾病为高血压（占34.10%）、糖尿病（占12.55%）、胃肠道疾病（占8.57%）、妇科病（占5.63%）、冠心病（占5.17%）及其他疾病；绝大部分患者无既往药物不良反应、无家族药物不良反应；2.22%患者有过敏史。患者主要为中老年人，且绝大部分患者无既往不良事件/反应、无过敏史，较符合临床上真实使用中智中药破壁饮片的人群特征，见表1。因此，对入组人群数据进行破壁饮片安全性评估具有较高客观性和真实性。

2.2 研究病例 药品使用情况中智中药破壁饮片服用时长因人而异，使用时长为1～757 d，中位服用时间为11 d，服用时间均值为（14.99±16.51）d，符合临床中药常规服用时长；共使用了33种破壁饮片，其中黄芪破壁饮片的使用率最高，占比27.91%，排名前6位的中药破壁饮片分别是黄芪、丹参、鱼腥草、当归、茯苓、三七（见图1）；大部分患者仅使用单种破壁饮片，占比41.88%，其余患者多种破壁饮片联合使用（图1 内嵌图）；有36.94%患者存在合并使用其他药物的情况，见表2。

2.3 安全性评估

2.3.1 不良事件/反应发生情况 AE 发生情况主要通过服药结束后患者回访或电话随访收集，共收集到9 999 例患者的AE情况，其中发生14例AE，AE发生率为0.14%。AE人群的年龄、性别、民族等因素与总服药人群未见明显差异。用药后至发生AE的间隔时间较短，最快60 min就发生AE，中位时间为120 min。数据显示AE 多为胃肠道症状，其中腹胀占30.77%，反胃占15.38%，呕吐占15.38%，腹泻占7.69%，胃部不适占7.69%，其余AE 为头晕、皮疹、上火等。上述AE 的严重程度全部评为一般。关联性评价中只有1例（7.69%）评价结果为AE 与破壁饮片肯定有关，有12 例（92.31%）评价结果为可能有关，1例无法评价。故共有13例与中智中药破壁饮片相关的不良反应，不良反应发生率为0.13%，见表3。

表1 入组人群人口学信息统计Table 1 Demographics statistics

表2 入组人群破壁饮片使用情况Table 2 Analysis of drug used

2.3.2 不良事件/反应的转归 发生AE 后有9 例进行停药处理，3例进行减药处理，1例未作处理，其余AE病例处理措施不详。在停药或减量后，所有AE症状全部减轻或消失，未见长久、持续功能损伤。AE人群最终有11例痊愈，2例好转。有8例受试者在发生AE后未再次使用破壁饮片，3例再次使用后未再次出现AE，仅1例（8.33%）再次使用后再次出现AE。

图1 各种类破壁饮片使用率、联用情况Figure 1 Utilization rate and combined useof various kinds ofultrafine granular powder

2.3.3 不良事件危险因素分析 为了分析发生AE的原因，本研究统计了AE人群的药物服用情况。AE人群破壁饮片使用时间在1～16 d之内，其中使用黄芪破壁饮片的人数最多，占35.71%，排名前七位的破壁饮片种类为黄芪、丹参、川芎、茯苓、三七、山药、鱼腥草。发生AE 的破壁饮片种类与使用率高的破壁饮片种类基本一致，因此，AE的发生可能与破壁饮片种类无关。破壁饮片联用情况统计显示，大部分AE 患者仅使用一种破壁饮片，破壁饮片的联合使用不会增加AE发生的风险。为更好的分析AE 危险因素，我们进行多因素Logistic 回归分析。以性别、年龄、民族、既往AE、家族AE、过敏史、家族过敏史、合并用药、破壁饮片联合使用作为自变量，是否发生AE 为因变量，纳入二分类Logistic 回归模型中，见表4。根据OR 值可知既往存在不良事件/反应的人群AE 发生风险是无既往史人群的12.674 倍,有合并用药的人群AE发生风险是无合并用药人群的2.139倍。AE人群中合并用药有盐酸二甲双孤缓释片、尼莫地平片、氯吡格雷片、消渴丸、复方金银花颗粒等，主要用于治疗合并疾病，用药种类无重复、无明显规律。

3 讨论

本研究为真实世界研究，不限制患者年龄、既往史、用药种类、剂量、合并用药等，研究人群真实反映了服用中药破壁饮片的人群特征。AE 的收集与转归源于服药结束后患者回访或电话随访的真实记录，故统计数据具有较高真实性和客观性。本研究结果显示，总纳入统计分析9 999 例，其中AE 发生率0.14%，其中12 例为可能相关，1 例为肯定相关，1 例无法评价。因此，本项目的ADR 发生率为0.13%，根据国家《药品不良反应报告和监测工作手册》[15]中药品不良反应的发生率划分，十分常见：≥1/10；常见：≥1/100～＜1/10；偶见：≥1/1 000～＜1/100；罕见：≥1/10 000～＜1/1 000；十分罕见：＜1/10 000，中智中药破壁饮片的不良反应发生率属于罕见范畴。

表3 AE发生情况及转归Table 3 The situation and outcome of AE

表4 不良事件Logistic回归分析结果Table 4 Results of logistic regression analysis of AE

AE/ADR人群的年龄、性别、民族等因素与总服药人群未见明显差异，Logistic 关联性分析结果也证实这些因素并非导致AE的重要因素。总入组人群和AE/ADR人群服用破壁饮片情况大致相近。AE/ADR 症状主要为腹胀、反胃、呕吐、腹泻、胃部不适等胃肠道症状，另外也存在少数头晕、皮疹、上火等症状。但以上症状严重程度均评为一般，在停药或减药处理后，绝大部分患者症状减轻或消失，说明破壁饮片临床应用有较高安全性。Logistic回归分析结果表明中智中药破壁饮片AE/ADR发生主要与既往存在AE/ADR以及有合并用药相关。

综上所述，在临床上使用中智中药破壁饮片具有较高安全性。既往有发生过药物相关AE/ADR或者有合并用药的人群相对更容易发生AE/ADR，因此，在推动中药破壁饮片发展的进程中有必要进一步规范中药破壁饮片的合理使用。