经阴道彩色多普勒超声联合血清IL-37和SCCA诊断宫颈癌的临床应用价值

曹海秀

（九江市第一人民医院超声影像科，江西 九江 332000）

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，流行病学显示全球每年新发病例高达52 万，且有26 万患者死于宫颈癌。此外，宫颈癌在发展中国家更加流行，在所有妇科肿瘤发病率中排行第2[1]。临床研究表明宫颈癌越早诊断其治疗的预后越好[2]。当前宫颈癌筛查主要依赖宫颈刮片联合高危人乳头瘤病毒检测，但该方法具有侵入性且花费较高，不利于人群筛查[3]。找寻高性能的血清学标志物联合影像学检查如经阴道彩色多普勒超声（transvaginal color Doppler sonography，TVCDS）检查，是目前该领域研究的重点。鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma-related antigen，SCCA）是既往发现在28%～85%宫颈癌患者中高表达的血清指标，但其对于诊断早期宫颈癌的敏感性相对较低[4]。新近发现白介素37（Interleukin-37,IL-37）可抑制人宫颈癌细胞的侵袭和增殖，可能在宫颈癌中扮演一定的角色，但在宫颈癌患者中的表达未见报道[5]。据此，本研究将探究TVCDS 联合血清SCCA 和IL-37 诊断宫颈癌的临床应用价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2013年7月至2019年8月于九江市第一人民医院妇科或肿瘤科就诊且经病理组织学明确诊断的宫颈癌患者37 例，平均年龄（49.35±17.79）岁。所有患者均为初诊病例，先前未接受任何抗肿瘤治疗，排除合并其他脏器肿瘤、子宫肌瘤及炎症性疾病等患者。依据国际妇产科联合会修订的宫颈癌临床分期标准（2009 版）[6]将所有患者分为ⅠA～ⅠB 期25 例和ⅡA～ⅢB 期12 例。其中淋巴结转移患者8 例，无淋巴结转移患者29 例。鳞癌28 例，非鳞癌9例。另选取同期25 例宫颈上皮内瘤变（CIN）患者作为疾病对照组，平均年龄（48.56±18.32）岁。此外，选取同期确诊为子宫良性病变的患者27 例作为良性疾病组，平均年龄（48.93±15.28）岁。收集所有研究对象的一般资料，包括HPV感染情况和BMI等。入院后术前均行TVCDS和血清学指标检测。所有患者均对本研究知情同意，并自愿签署知情书，本研究已通过本院伦理委员会审核批准。

1.2 方法

1.2.1 TVCDS 检查 所有患者均行阴道彩色多普勒超声检查，采用GE Voluson E8行阴超检查，具体操作如下：探头频率5～9 MHz，膀胱截石位，探头处涂抹少量耦合剂，然后套上两层隔离套，探头推入阴道实施横、斜、纵向探查，仔细探查宫颈口和宫颈管回声情况并测量血流分布和血流阻力指数（RI）。全程由专业超声医生在同一台超声仪上执行，并由2位主治医师以上的超声诊断医生明确超声结论。

1.2.2 血清IL-37和SCCA检测 采集所有患者入院后治疗前清晨空腹静脉血6 mL，分装于2个干燥储血管中，其中1管立即送检，用于血清SCCA 测定，采用罗氏combas501 全自动电化学发光仪及其配套试剂测定SCCA 浓度。另1 管室温静置20 min，4 000 rpm 10 min离心分离血清并冻存于-80 ℃冰箱中，用于血清IL-37的测定。采用酶联免疫吸附试验测定血清IL-37水平，试剂盒购自美国R&D公司，严格按照试剂盒说明书执行。

1.3 观察指标 比较3 组临床资料，血清IL-37、SCCA 和血流RI 情况，分析血清IL-37 与宫颈癌临床病理学参数的关系，探讨各指标单独检测及联合检测的诊断学性能。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0软件处理数据，计量资料以“”表示，两组间均数比较采用独立样本t检验，多组间均数比较采用单因素方差分析。计数资料采用百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。以灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、约登指数和受试者诊断曲线下面积（ROCAUC）用于评估各指标的诊断性能。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组一般资料比较 3组人群平均年龄和BMI比较差异无统计学意义；宫颈癌组患者HPV 感染率显著高于CIN 组和正常组，见表1。

2.2 3 组血清IL-37、SCCA 和血流RI 比较 宫颈癌患者血清IL-37 显著高于CIN 组和正常组，而CIN 组和正常组血清IL-37 比较差异无统计学意义；宫颈癌组SCCA 高于CIN 组、正常组；宫颈癌组血流RI显著低于CIN组、正常组，见表2。

表1 3组人群一般资料比较Table 1 Comparison of general information among the 3 groups

表2 3组血清IL-37、SCCA和血流RI比较（）Table 2 Comparison of serum IL-37,SCCA,and blood flow RI in 3 groups()

表2 3组血清IL-37、SCCA和血流RI比较（）Table 2 Comparison of serum IL-37,SCCA,and blood flow RI in 3 groups()

注：与正常组比较，aP＜0.05；与CIN组比较，bP＜0.05

组别宫颈癌组CIN组正常组t值P值血流RI 0.50±0.16ab 0.67±0.29a 0.77±0.35 12.435＜0.001例数37 25 27 IL-37（ng/mL）93.72±29.04ab 26.65±12.29 23.03±13.40 27.823＜0.001 SCCA（ng/mL）5.61±1.93ab 1.72±0.83a 0.97±0.45 36.729＜0.001

2.3 血清IL-37与宫颈癌临床病理学参数的关系 鳞癌和非鳞癌患者血清IL-37比较差异无统计学意义，而淋巴结转移患者和ⅡA～ⅢB期患者相较淋巴结未转移和ⅠA～ⅠB患者均显著升高，见表3。

表3 血清IL-37与宫颈癌临床病理学参数的关系Table 3 Relationship between serum IL-37 and clinicopathological parameters of cervical cancer

2.4 单独检测及联合检测的诊断学性能评价 单一TVCDS检查特异度为83.12%，阴性预测值为83.02%，但灵敏度较低，仅为67.89%。血清IL-37 灵敏度较高为79.12%，阳性预测值为73.28%，ROCAUC 高达0.79，但特异度较低。而SCCA则具有较高的特异度为87.12%，但灵敏度、阴性预测值和约登指数均较低。联合三者检测则发现灵敏度、特异性、阴阳性预测值、约登指数以及ROCAUC均有所提高，见表4。

表4 各指标单独检测及联合检测的诊断学性能评价Table 4 Evaluation of the diagnostic performance of each index individually and combined

3 讨论

尽管宫颈癌是可以预防的，但在过去10 年间宫颈癌的发病率和死亡率在我国依旧呈明显上升的趋势。因此，找寻一种有效便捷的人群筛查方法，迫在眉睫。当前宫颈刮片、薄层叶基细胞学以及阴道镜检查常用于临床宫颈癌检查[7]。然而，由于这些方法并不是金标准，导致部分患者误诊[8]。故发掘新的生物标志物和简便的方法对于宫颈癌早期诊断非常必要。肿瘤标志物是一类在肿瘤发生发展过程中由肿瘤细胞或宿主细胞分泌的蛋白或酶类物质，检测肿瘤标志物对于肿瘤早期诊断是一种重要的方法[9]。当前用于宫颈癌筛查的标志物为CA125 和CA199 等，但既往研究发现这些标志物敏感性和特异度较低，不利于早期诊断。SCCA 是诊断鳞癌的特异性标志物，目前已成为宫颈鳞癌的首选标志物，但其对非鳞癌的诊断价值有限。本研究结果显示，非鳞癌型宫颈癌患者中SCCA表达水平虽有上调，但并不显著，且单一诊断敏感性较低，仅为53.62%，不利于早期诊断。IL-37 是一类新型抑炎细胞因子，既往研究报道IL-37水平在肝细胞癌、肺癌和结直肠癌患者中显著下降[10]，但在口腔鳞癌患者中显著上调，且与淋巴结转移密切相关[11]。这与本研究结果一致，宫颈癌患者血清IL-37 浓度异常上调，且与淋巴结转移及肿瘤分期关系密切。提示IL-37 在不同肿瘤类型中扮演的角色存在一定的差异，甚至相反。分析其作为诊断标志物的可能性，本研究结果显示，单一诊断其敏感性较高为79.12%，ROCAUC 高达0.79，但特异度较低，可能是因为其在多种炎症性疾病和肿瘤中均存在异常。因此，结合特异度较高的SCCA 和灵敏度较高的IL-37 可能更有利于对宫颈癌的诊断，但单凭液态活检标志物并不能获得肿瘤大小和位置及周边情况。TVCDS是一类无创的宫颈疾病影像学检查方法，依据TVCDS 不仅可直接显示宫颈、血管和腔内血流情况，还可以将检查结果量化，同时期检查范围较大，不易受肠腔和膀胱的影响，已经成为宫颈疾病筛查的便捷方法[12-13]。但其诊断较为主观，人为因素造成的误差可能影响诊断准确性。本研究结果显示，单一使用TVCDS 时灵敏度较低，且阳性预测值较低。联合影像学和客观的血液学指标后，其灵敏度、特异性、阴阳性预测值、约登指数以及ROCAUC 均显著提高，有助于宫颈癌筛查。这与林芳芳[14]和孙明霞等[15]学者的研究结果类似，提示找寻较高诊断性能的生物标志物，联合TVCDS已经成为宫颈癌筛查领域研究的重点方向。

综上所述，本研究初步发现血清IL-37在宫颈癌患者中异常上调，且与肿瘤分期和淋巴结转移密切相关，此外联合血清IL-37、SCCA 以及TVCDS 可显著提高宫颈癌的检出准确性。