口服普萘洛尔与瘤体内注射聚桂醇治疗小儿血管瘤临床疗效的比较研究

穆细院，罗燕，谭国政，涂澜涛

小儿血管瘤（IH）是临床多发性良性肿瘤，患病率较高，常见于早产儿，且头面颈部为主要病变部位。目前尚未明确IH 的发病机制与病因［1］，但是IH 存在明显的周期性与自发性，可分为退化期、增生期以及退化后期［2］。由于血管瘤生长迅速，容易影响美观，且造成功能障碍、呼吸道梗阻、溃疡等并发症，所以临床不主张等待观察，通常进行积极治疗，治疗方法包括口服药物、冷冻、手术、局部注射、激光、栓塞等［3］。普萘洛尔是一种非选择性β-受体阻滞剂，以往常用于高血压、心绞痛、快速性心律失常等的治疗，但自2008年法国医生将其用于IH 治疗，相关报道逐渐增多。本研究旨在比较口服普萘洛尔与瘤体内注射聚桂醇治疗IH 的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取九江市妇幼保健院2017—2019 年收治的IH 患儿45 例，纳入标准：（1）出生后有红斑或针尖样红点，瘤体增速较快，结合彩超确诊为血管瘤；（2）入院后行血常规、心肌酶谱、心电图、肝肾功能等检查；（3）首次治疗；（4）在患儿法定监护人了解研究内容的基础上自愿参与。排除标准：（1）临床资料不全者；（2）房室传导阻滞、肺炎、哮喘等聚桂醇、普萘洛尔治疗禁忌证者；（3）同时服用奎尼丁、利多卡因、钙通道阻滞剂、利福平、二氢吡啶类、降脂药、普罗帕酮、胺碘酮、洋地黄、苯巴比妥、皮质类固醇者；（4）心力衰竭者；（5）嗜铬细胞瘤者；（6）特殊人群，包括低体质量儿、早产儿，矫正胎龄<8 周者；（7）雷诺综合征者；（8）糖原贮积病等低血糖倾向的代谢性疾病者。按照随机数字表法将所有患儿分为对照组22 例，试验组23 例。对照组中男12 例，女10 例；年龄1～9个月，平均（5.2±0.7）个月；鳃腺血管瘤6 例，肝血管瘤9 例，脾血管瘤2 例，上眼睑血管瘤5 例。试验组中男14 例，女9 例；年龄1～8 岁，平均（4.7±0.6）岁；鳃腺血管瘤4 例，肝血管瘤11 例，脾血管瘤3 例，上眼睑血管瘤5 例。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 2 组均为首次接受治疗，对照组行聚桂醇治疗：治疗前检查心肌酶、肝功能、血常规、肾功能，结果无异常后进行治疗，为患儿注射聚桂醇（生产厂家：陕西天宇制药有限公司；国药准字H20 080445；规格：10 ml：100 mg）1 ml，直至瘤体表面肿胀变白，若是瘤体较大，也可分3 点、4 点注射；治疗后1～3 d，无明显疼痛，有轻微肿胀，保持局部干燥、清洁；治疗期间注意勿将药物注入皮内，否则会导致皮肤坏死，从而遗留瘢痕。试验组行口服普萘洛尔治疗：让患儿口服普萘洛尔（生产厂家：北京中新药业股份有限公司；国药准字H13 020584；规格：10 mg×100 片），第1 天为1.0 mg•kg-1•h-1，第2、3 天 分 别 为1.5 mg•kg-1•h-1、2.0 mg•kg-1•h-1，之后维持第3 天的剂量，每日分早晚用药。2 组均治疗6 个月，皮损稳定且用药1 个月无继续消退，或是皮损完全消退，考虑减量停药，并注意观察局部用药部位情况及生命体征，若是无明显异常，可在治疗后的第3、7 天复查肝肾功能、电解质、心电图、血常规、血糖、心肌酶，且第7 天复查心脏B 超，当上述指标均无明显异常后，可以安排患儿出院，且告知患儿家长每月复诊1 次。

1.3 观察指标（1）治疗6 个月后，比较2 组临床疗效：Ⅰ级（差）：治疗后瘤体缩小幅度<25%；Ⅱ级（中）：治疗后瘤体缩小幅度为25%～50%；Ⅲ级（好）：治疗后瘤体缩小幅度为51%～75%；Ⅳ级（优）：治疗后瘤体缩小幅度>75%。总有效率=Ⅱ级率+Ⅲ级率+Ⅳ级率［4］。（2）比较2 组治疗时间、不良反应发生率。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据处理，计量资料以x± s 表示，采用t 检验；计数资料以相对数表示，采用χ2检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 试验组总有效率为95.65%，高于对照组的72.73%，差异有统计学意义（χ2=4.499，P<0.05）。见表1。

表1 2 组临床疗效比较 ［例（%）］

2.2 治疗时间 试验组治疗时间为（160.84±43.88）d，长于对照组（84.85±14.87）d，差异有统计学意义（t=7.707，P<0.05）。

2.3 不良反应 对照组发生注射部位疼痛或肿胀7 例，溃疡为自行揭痂所致2 例，色素改变3 例，合并感染2 例，与家庭护理欠佳有关，不良反应发生率为63.64%。试验组发生心率偏低4 例，但处于正常范围，呕吐、恶心等胃肠道症状3 例，经对症处理后最终恢复正常，不良反应发生率为30.43%。试验组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.980，P<0.05）。

3 讨论

IH 属于临床常见疾病，主要表现为血管结构异常、血管内皮异常增生［5］，具有畸形与肿瘤的双重特性。随着患儿生长发育，多数血管瘤可自行痊愈，但是由于血管瘤生长范围、速度、部位等有所区别［6］，可遗留浅表瘢痕、色素改变、皮肤松软下垂等并发症，容易影响患儿外貌，且部分居于易摩擦、重要脏器部位的血管瘤，极易发生溃疡、坏死、破裂出血［7］，可对患儿生命产生威胁，所以必须注重IH 治疗方案的研究。此外，目前可采用药物、激光、局部注射、手术等方法治疗IH，且在多种治疗方案中，药物治疗因兼具不易影响患儿心理、无创伤等优势，临床接受度较高，如常用药物为硬化剂、平阳霉素等，但是随着上述药物在临床中的广泛应用，逐渐出现瓶颈效应［8］。另外，自2008 年发现普萘洛尔对于治疗IH 的效果后，关于普萘洛尔治疗IH 的基础研究、临床应用等逐渐受到各国学者的关注，甚至国外部分医疗机构已将此药作为治疗IH 的一线治疗方案。因此，IH 治疗应从不留瘢痕、无创出发，确保患儿功能、容貌不受损伤，减少不良反应。

本研究结果显示，试验组总有效率高于对照组，治疗时间长于对照组，不良反应发生率低于对照组，表明与瘤体内注射聚桂醇相比，口服普萘洛尔治疗IH 的临床疗效更优，安全性更高。聚桂醇是临床治疗血管瘤的常用药物，当在瘤体血管内注射聚桂醇硬化剂，能够损伤血管内皮细胞［9］，闭塞血管，促使瘤体萎缩，从而逐渐消退，而在微小静脉旁注射聚桂醇，能够产生无菌性炎症，形成对周围静脉血管的闭塞与压迫［10］，降低血流速率，发挥硬化作用［11］，常见不良反应是局部肿胀，可自行消退，无严重不良反应，疗效确切，但是本研究结果显示，普萘洛尔疗效优于聚桂醇。当对IH 患儿进行口服普萘洛尔治疗，能够发挥该药物的非选择性β-受体阻滞作用［12］，具体而言：治疗早期可减少一氧化氮释放，促使血管收缩，使瘤体软化，改变血管瘤颜色；治疗中期能够抑制血管内皮生长因子，进而抑制内皮一氧化氮合成酶［13］，最终发挥对血管生长的重要抑制作用；而长期疗效主要通过对内皮细胞迁移、增殖的阻止来实现，所以试验组总有效率更高。另外，在诊治过程中，有以下体会：（1）用药时间与疗效存在一定联系，且当用药时间延长时，疗效越好，并且若是部分患儿因过早停药而发生反弹现象［8］，需要坚持用药6 个月以上，以便瘤体稳定或完全消退，但是停药时需要逐渐减量，而不能突然停药，否则可能会增加心脏兴奋性，加快心率，升高血压，一般减量时间以1～2 周为宜；（2）治疗开始时，患儿年龄越小，则疗效越明显；（3）如呕吐、恶心等不良反应程度较轻，且一般发生在治疗早期，经相应的对症处理后，能够恢复，并不影响后期用药。此外，试验组不良反应发生率更低，提示口服普萘洛尔不会增加治疗风险［10］，用药安全性较高。

综上所述，与瘤体内注射聚桂醇相比，口服普萘洛尔治疗IH 的临床疗效更优，安全性更高，但由于血管瘤发病机制尚未明确，所以治疗期间需要严格筛选纳入标准，注意监测不良反应，并评估疗效、药物适应证、停药指征、用量等，以便降低用药风险。