不同胶体在有机磷中毒后毛细血管渗漏综合征中的应用研究

潘 阔，付怀栋，刘敏华

(1.灌云县人民医院重症医学科，江苏 连云港 222200；2.惠山区中医医院重症医学科，江苏 无锡 214177)

急性有机磷农药中毒(acute organophosphorus pesticide poisoning，AOPP)是自杀死亡和重症监护病房入院的常见原因之一，每年导致全世界约30万患者死亡[1]。为了规范AOPP的诊疗，2016年中国医师协会急诊医师分会制定了AOPP诊治临床专家共识[2]。近期有多篇关于改善AOPP治疗效果和预后的研究[3-6]，但对于ASOPP并发CLS的治疗措施目前研究报道不多。在临床工作中，经常遇到ASOPP患者出现低血压、低蛋白血症、血液浓缩、氧合指数下降等表现，经过对有机磷农药中毒的处理后，低血压仍难以纠正，出现多脏器功能障碍综合征或多器官功能衰竭，有文献报道为AOPP并发CLS[7-8]。本研究选择2015年1月～2019年12月收治的ASOPP并发CLS的病例62例，对其生理生化指标、超声检查结果、液体治疗指标等进行统计分析，旨在观察不同胶体用于ASOPP并发CLS早期液体复苏的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：选择2015年1月～2019年12月灌云县人民医院重症监护病房收治的ASOPP并发CLS患者62例，采用随机数字表法随机分为白蛋白组(32例)和血浆组(30例)。纳入标准：①符合ASOPP的诊断标准[2]，除毒蕈碱样症状及烟碱样症状外，出现肺水肿、呼吸功能衰竭、昏迷、脑水肿等重要脏器功能衰竭的临床表现，全血胆碱酯酶活力在正常值30%以下；②符合CLS的临床诊断要求[9]；③发病6 h内入院救治；④口服有机磷农药中毒；⑤胆碱能危象纠正后仍有低血压休克的患者；⑥患者或其委托人签署输血治疗同意书；⑦患者或其委托人知情同意并签字。排除标准：①既往有严重的肝肾功能不全及血液系统疾病的患者；②复合农药中毒；③急性轻中度有机磷中毒；④有意识障碍、高热、心率过速、皮肤干燥、瞳孔明显散大等提示阿托品中毒患者[2]；⑤血尿培养结果提示脓毒症休克的患者；⑥脑钠肽、心梗三项、经胸心脏超声提示心源性休克的患者；⑦有人血白蛋白过敏史。或是有过敏性休克病史的患者；⑧患者或其委托人拒绝进一步治疗。两组患者年龄、性别、APACHEⅡ、血胆碱酯酶活力、口服农药至发生CLS时间等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究经过单位伦理委员会批准。

表1 两组患者一般资料比较

1.2研究方法

1.2.1ASOPP的常规治疗：两组患者入院后根据病情予以洗胃、导泄(20%甘露醇250 ml鼻饲)、吸附(蒙脱石散30 g鼻饲)、应用特效解毒剂(阿托品、碘解磷定)、气管插管、机械通气、血液灌流、营养支持、镇痛、镇静等治疗。

1.2.2对CLS的处理：两组患者在诊断CLS后，予以常规输注晶体液治疗，目标为3 h 30 ml/kg，同时安排输注胶体液治疗，白蛋白组予以单次静脉输注大量人血白蛋白(1 g/kg)，12 h内输完(20%人血白蛋白生产厂家：博雅生物制药有限公司，批号：140407，141124，20151019，20170510，20171246，20190304)，血浆组单次静脉输注冰冻血浆(20 ml/kg)，12 h内输完，在液体复苏的基础上应用血管活性药物(去甲肾上腺素，生产厂家：上海禾丰制药，批号：08140702,08150304,08160403,08170104,82220313)，维持相关监测指标在目标范围内，包括MAP>65 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)、Lac<2 mmol/L、中心静脉血氧饱和度ScvO2>70%、尿量>0.5 ml/kg·h等。

1.2.3其他检查及监测方法：两组患者均留置颈内静脉或锁骨下静脉导管，用于检测ScvO2、液体复苏和应用血管活性药物。均留置桡动脉或足背动脉导管，用于有创动脉压监测。入院后抽静脉血检测血胆碱脂酶活力，输注胶体前(0 h)和输注胶体后24 h抽取静脉血进行血浆白蛋白、HCT、APTT测定，抽取动脉血检测Lac、动脉血氧分压，计算氧合指数。采用便携式超声机(生产厂家：美国索诺声公司，型号：M-TURBO)检测和记录剑突下长轴切面下腔静脉最大直径。

1.3评价指标：①比较两组输注胶体液前(0 h)和输注胶体后24 h的平均动脉压(MAP)、下腔静脉直径、Lac、氧合指数、血浆白蛋白、HCT、APTT的变化；②比较两组输注胶体后24 h液体入量、液体平衡量和血管活性药物用量，24 h液体平衡量(L)=24 h液体入量(L)-24 h液体出量(L)，24 h液体入量大于出量为正平衡，液体入量小于出量为负平衡，液体入量包括静脉输液、口服和经鼻饲管注入液体量，出量包括尿量、大便、呕吐物和胃肠减压液体量；③观察胶体输注的不良反应，白蛋白输注不良反应，如寒颤、发热、皮疹、恶心呕吐、肺水肿、过敏反应等；输血不良反应，如发热反应、溶血反应、急性心力衰竭和肺水肿、过敏性休克等。

2 结果

2.1两组患者不同时间点相关检测指标比较：输注胶体前(0 h)，两组MAP、下腔静脉直径、氧合指数、血浆白蛋白含量、Lac、HCT、APTT比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与同组输注胶体前比较，输注胶体后24 h的MAP、下腔静脉直径、氧合指数、血浆白蛋白含量增高，Lac降低、HCT、APTT降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。与白蛋白组比较，输注胶体后24 h血浆组的MAP、下腔静脉直径、氧合指数增高，输注胶体后24 h血浆组的Lac、HCT、APTT降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者不同时间点相关检测指标比较

2.2两组患者输注胶体后24 h液体治疗相关指标比较：输注胶体后24 h，与白蛋白组比较，血浆组的液体入量、液体平衡量、去甲肾上腺素用量低于白蛋白组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者输注胶体后24 h液体治疗相关指标的比较

2.3两组患者胶体输注不良反应监测：白蛋白组不良反应观察，未出现皮疹、恶心呕吐、肺水肿、过敏反应。血浆组输血不良反应观察，未出现溶血反应、急性心力衰竭和肺水肿、过敏性休克等。两组各有5例患者出现发热，体温最高38.6℃，两组发热患者经物理降温，体温恢复正常。

3 讨论

CLS是指因感染、应激及创伤等多种因素导致毛细血管内皮细胞损伤，血管通透性增加，使血管内液体、白蛋白等物质渗漏到组织间隙，引起全身进行性水肿，其中最常见的病因是严重感染。近期有关于药物使用后出现CLS的报道[10-11]，亦有有机磷农药中毒后致CLS的报道[7-8]，但这些报道的样本量小，且都未对液体复苏进行研究。本研究两组患者在入院后均出现MAP降低、低蛋白血症、Lac增高、血液浓缩、氧合指数的下降等，经过输入大量胶体后，血浆白蛋白在输注胶体后24h仍明显降低，且两组病例输注胶体后24h液体平衡为正平衡，白蛋白组为正平衡(2.95±0.68)L，血浆组为正平衡(1.97±0.49)L，说明有大量液体在体内积聚，符合CLS的诊断要求，CLS发生的中位时间白蛋白组为11.4(8.1～14.8)h，血浆组为11.2(7.9～14.6)h，结果表明，ASOPP在早期即可并发CLS，其机制主要与下述因素有关：①ASOPP诱发全身炎性反应综合征导致广泛的毛细血管内皮损伤[12-13]；②某些毒物可以通过对膜脂质的过氧化作用、对膜蛋白的作用、使膜结构和通透性改变等机制破坏细胞膜的功能，导致细胞的损伤，产生毒性作用[14]，有机磷农药为高脂溶性毒物，可能通过某种机制直接损伤毛细血管内皮细胞，导致毛细血管通透性增高，发生CLS[15]。ASOPP患者出现低血压休克的其他常见原因有：急性胆碱能危象、阿托品中毒、心源性休克及过敏性休克等，本研究在选择病例时，对上述ASOPP患者出现低血压休克的常见原因予以鉴别及排除。

CLS目前没有特异性治疗方法，在积极祛除病因的基础上，液体管理是治疗CLS的关键环节，冰冻血浆和人血白蛋白均为胶体液，可用于临床液体复苏，每5克白蛋白保留循环内水分的能力约相当于100 ml血浆的功能，按照保留循环内水分能力相当的原则，本研究白蛋白组选择白蛋白1 g/kg，血浆组选择冰冻血浆20 ml/kg。冰冻血浆为血液制品，具有补充血容量、补充凝血因子、补充血浆白蛋白等作用，但其具有病原体传播可能性、资源短缺、输入后血浆黏滞度增加等缺点，在临床应用中受到一定的限制，但当ASOPP并发CLS时应用是否有优势，有待研究。有研究应用血浆置换(plasma exchange，PE)来治疗ASOPP[16-17]，此种疗法需要大量的血浆及血浆替代品，而本研究应用输注冰冻血浆来治疗ASOPP并发CLS患者，其研究目的和方法都与PE不同，其输注的血浆量较PE亦明显减少。人血白蛋白是天然胶体，具有增加血容量和维持血浆胶体渗透压、解毒和营养供给等作用，有研究[18-19]应用白蛋白联合连续肾脏替代疗法治疗CLS，结果显示，可以有效改善CLS的临床治疗效果，但是，ASOPP并发CLS早期应用大剂量人血白蛋白进行液体复苏报道不多，且本研究的白蛋白用法用量与上述研究不同。

本研究显示，与同组输注胶体前比较，两组患者输注胶体后24 h的MAP、下腔静脉直径、氧合指数、血浆白蛋白含量增高，差异有统计学意义(P<0.05)，Lac、HCT、APTT降低，差异有统计学意义(P<0.05)。结果表明，人血白蛋白和冰冻血浆输注均能够改善ASOPP并发CLS患者的血液动力学，改善组织灌注。其作用机理主要是补充了胶体，提高血浆的胶体渗透压，恢复了有效循环血量，从而达到治疗效果。与白蛋白组比较，血浆组输注胶体后24 h的MAP、下腔静脉直径、氧合指数增高，差异有统计学意义(P<0.05)，Lac降低、HCT、APTT降低，差异有统计学意义(P<0.05)，血浆组输注胶体后24 h的液体入量、液体平衡量及血管活性药物用量均低于白蛋白组，差异有统计学意义(P<0.05)。结果表明，冰冻血浆在改善血液动力学，改善组织灌注，减轻毛细血管渗漏，纠正凝血功能异常方面优于人血白蛋白，且可以减少24 h液体复苏的量及血管活性药物的用量。笔者分析其原因：①血浆中与蛋白结合的大分子物质不易渗漏到组织间隙，在维持血浆胶体渗透压方面亦优于人血白蛋白；②血浆中含有胆碱酯酶对有机磷农药中毒有一定的治疗作用[16]；③血浆中含有大量的凝血因子，对凝血功能异常有一定纠正作用[20]。两组的不良反应监测显示，均未出现急性心力衰竭、肺水肿，说明ASOPP并发CLS患者早期输注冰冻血浆20 ml/kg、人血白蛋白1 g/kg不会导致循环过负荷，因为此类患者由于CLS的存在，处于严重低血容量状态；亦未出现溶血反应、过敏性休克；两组各有5例患者出现发热，但经物理降温后，体温恢复正常，结果表明，ASOPP并发CLS患者输注人血白蛋白和冰冻血浆是相对安全的。

综上所述，ASOPP易并发CLS，冰冻血浆在改善血液动力学、改善组织灌注、减轻毛细血管渗漏、纠正凝血功能异常等方面优于人血白蛋白，并可减少液体复苏量及血管活性药物用量，虽然有潜在的不良反应发生可能，但对于危及生命的ASOPP并发CLS患者，维持稳定的血液动力学，为血液净化等治疗争取机会，仍是一种选择。但是胶体每次输注的量、输注间隔时间多少更合适？尚有待研究。本研究不足之处是样本量较小，且未能设立单用晶体液复苏作为对照，因ASOPP并发CLS患者均伴有低蛋白血症，具有输注胶体的指征，无法收集到这方面的数据。