利伐沙班在高龄非瓣膜性心房颤动患者中的安全性评价

张雁，沈竹夏，袁媛，郭瑛，王骏，孙育民

上海市静安区中心医院，复旦大学附属华山医院静安分院心血管内科，上海200040

心房颤动（房颤）显著增加缺血性脑卒中的发生风险，国内外指南一致推荐所有房颤患者进行血栓栓塞风险评估，筛选抗凝适应证者进行抗凝治疗[1-2]。然而维生素K依赖性口服抗凝剂的高出血并发症导致房颤患者的实际抗凝治疗率低下。近年来，随着对房颤抗凝认识的不断提升以及非维生素K依赖性口服抗凝剂（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants,NOAC）进入国内市场[3]，抗凝治疗率得到了明显提高。利伐沙班是一种NOAC，其药理机制主要是通过阻断Xa 因子活性位点发挥抗凝作用。研究显示，利伐沙班治疗缺血性卒中和系统性血栓栓塞的疗效与传统口服抗凝剂华法林不相上下，且颅内出血和致死性出血并发症发生率低于华法林[4]。然而，国内80 岁及以上高龄房颤患者应用NOAC 的安全性资料仍较少，本文拟回顾服用利伐沙班的老年非瓣膜性房颤患者相关临床资料，评估其安全性，旨在为高龄房颤患者的抗凝决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2018年1月—2019年3月复旦大学附属静安区中心医院心内科门诊或病房服用利伐沙班（拜耳公司，国药准字J20180076，10 mg/粒）的患者。纳入标准：（1）非瓣膜性房颤；（2）年龄≥60岁；（3）不存在利伐沙班抗凝禁忌证。排除标准：（1）有出血病史；（2）血压未控制在160/100 mmHg 以下；（3）不能进行门诊或电话随访者。

1.3 统计学分析 采用SPSS18.0 软件进行统计分析，计量资料用均数±标准差或中位数（Q1，Q3）表示，组间比较采用成组 检验或非参数检验；计数资料用百分率表示，组间比较采用检验或Fisher 精确检验，＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料及随访 共计入选160 例老年患者，其中男性54 例、女性106 例。年龄61～95 岁，平均（80.2±7.0）岁，90 岁及以上患者10 例。低龄组年龄61～79 岁，平均（72.6±5.3）岁；高龄组年龄80～95岁，平均（84.3±3.5）岁。阵发性房颤70 例（43.75%），合并冠心病12 例、高血压98 例、糖尿病50 例、慢性肾功能不全16 例、慢性心力衰竭40 例，38 例（23.75%）因既往脑梗死病史进行抗凝二级预防治疗。CHA2DS2-VASc 评分中位数为4，HAS-BLED 评分中位数为1。高龄组糖尿病（25.00%42.68%，=0.020）和二级预防（15.38%39.29%，=0.001）比例低于低龄组，其余临床基线资料差异无统计学意义（>0.05）。

中位随访7 个月，共4 例（2.50%）发生出血相关并发症，均出现在高龄组，分别为痔疮大出血1 例（87 岁，女，出血后未继续抗栓治疗）、轻度咯血1 例（85 岁，女，曾有支气管扩张史，出血后利伐沙班剂量从10 mg/d 减至5 mg/d，减量后未再出现咯血）、皮肤明显瘀斑2 例（83 岁，女，出血后利伐沙班剂量从15 mg/d 减至10 mg/d，瘀斑程度明显减轻；86 岁，男，出血后利伐沙班剂量从15 mg/d 减至7.5 mg/d，瘀斑程度明显减轻）。2 组出血并发症发生率差异无统计学意义（=0.298）。低龄组出现脑梗死1 例，患者平时服用利伐沙班15 mg/d，自行停药3 d 后出现急性脑梗死。高龄组出现脑梗死1 例，为合并冠心病、支架植入术后患者。三联抗栓治疗，利伐沙班2.5 mg，2 次/d，支架植入术后反复脑梗死2 次，第2 次脑梗死后死亡。此外，高龄组随访期间猝死1 例，为同时存在皮肤瘀斑的86 岁男性患者，合并主动脉瓣狭窄、高血压、慢性心力衰竭、喉癌气管切开术后，死亡原因推测为心脏性猝死。见表1。

2.2 2 组利伐沙班剂量比较 所有患者平均利伐沙班剂量为10 mg/d，其中36 例（22.50%）利伐沙班服用剂量15 mg/d，118 例（73.75%）利伐沙班服用剂量10 mg/d。2 组服用10 mg/d 和15 mg/d 者比例差异无统计学意义（100%94.23%，=0.092）。高龄组应用利伐沙班10 mg/d 多于低龄组（78.85%64.29%，=0.046）。2 例服用5 mg/d 者为联合阿司匹林、氯吡格雷进行三联抗栓治疗，2 例服用7.5mg/d 者为体重35 kg 和40 kg 的女性患者。见表2。

3 讨论

本次回顾性研究显示，≥60 岁老年非瓣膜性房颤患者利伐沙班的服用剂量多为10mg/d和15mg/d，≥80岁的高龄老人应用剂量多为10 mg/d，低龄组和高龄组的出血并发症发生率相似。

抗凝治疗是预防房颤患者血栓栓塞的重要措施。传统抗凝药物华法林属于双香豆素类，主要通过抑制维生素K 依赖性凝血因子Ⅱ、VII、IX 及X 的合成达到抗凝的作用，尽管华法林价格低廉，但其安全治疗窗窄，INR 需控制在2～3 之间，而食物和药物又易影响INR 波动，需定期监测INR，因此临床应用受限。利伐沙班可以选择性阻断Xa 因子的活性位点，阻断内源性和外源性凝血途径，无需监测凝血指标。对于成年非瓣膜性房颤患者，推荐标准剂量为20 mg/d（同时也是最大剂量），对于低体重和>75 岁的高龄患者，可以酌情使用15 mg/d。在东亚的队列中，利伐沙班和华法林的卒中或外周动脉栓塞发生率分别为2.6%和3.4%，而非东亚组的发生率分别为2.1%和2.4%，说明东亚人群均较非东亚人群更易发生缺血性并发症，同时利伐沙班减少了缺血性事件的发生[5]。在安全性方面，利伐沙班也减少了与华法林相关的重要器官出血和颅内出血事件，其重要器官出血年发生率为0.7%2.6%，风险比（hazard ratio, HR）为0.28，95%可信区间（confidence interval, CI）为0.10～0.75；颅内出血年发生率为0.6%2.5%，为0.24，95%为0.08～0.78[5]。在日本的研究中，华法林组和利伐沙班组（15 mg/d）颅内出血比例分别为0.8%和1.6%[6]，可见在东亚人群中使用利伐沙班较华法林在减少抗凝剂相关的严重出血事件方面更具优势。

表1 2 组基线资料及随访比较

Hylek 等[7]研究表明，≥80 岁的高龄患者服用华法林的累计年主要出血事件发生率高达13.1%，高于＜80 岁患者的4.7%。然而，高龄患者恰恰是卒中高危人群，故对于高龄患者需权衡利弊，慎重选择华法林抗凝。有学者分析了台湾健保数据发现，对于>90岁的高龄老人华法林可降低缺血性卒中风险，而NOAC 较华法林能明显降低68%的颅内出血发生风险（0.42%/年1.63%/年=0.32，95%：0.10～0.97），提示对于高龄老人NOAC 不失为优选[8]。本组病例服用利伐沙班的出血并发症发生率为2.50%，低于既往文献报道中华法林的出血发生率[9]，且未发生颅内和消化道严重出血。

在亚洲和非亚洲地区，低剂量的NOACs（达比加群110 mg，2 次/d；利伐沙班15 mg，1 次/d；依度沙班30 mg，1 次/d）与华法林在预防卒中或外周动脉栓塞中的作用相似。相比于华法林，低剂量的NOACs 虽不能更有效地减少缺血性卒中，但能减少出血性卒中、大出血和颅内出血，因此低剂量的NOACs可以替代华法林适用于较高出血风险的患者[10]。Lee等[11]研究发现对于低体重（＜50 kg）的非瓣膜性房颤患者，利伐沙班较华法林有更好的安全性和有效性，但进一步降低利伐沙班剂量（10 mg/d 或15 mg/d）的安全性和有效性与标准剂量（20 mg/d）无明显差异。Fauchier 等[12]也认为与华法林相比，≥85 岁老年人服用低剂量利伐沙班（15 mg/d）有较为平衡的风险获益比。本研究中多数患者服用利伐沙班的剂量为10～15 mg，80 岁以上患者服用利伐沙班15 mg 比例低于低龄组，可能与临床医师担心老年患者抗凝出血并发症有关。本研究每组各有1 例出现脑梗死，虽然差异无统计学意义，但关于利伐沙班10～15 mg 剂量在东亚人群中的有效性如何，值得进一步探讨。

本次研究回顾性分析了真实世界高龄患者服用利伐沙班的情况。Camm 等[13]分析了现实世界和随机对照研究中服用利伐沙班的非瓣膜性房颤患者数据，发现2 组的缺血性卒中及出血并发症结果相似，提示随机对照试验中的结果和临床实践中的结果可能差异不大。此外，由于利伐沙班纳入医保范畴时间较短，临床应用样本量偏少，且随访时间短。但本研究人群中有一定比例的超高龄患者，因此研究结果能为高龄人群NOAC 的临床应用提供一些参考。