年龄相关性黄斑变性的诊断和影像学检查新进展

王敏，宣懿，周瑶

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科，上海200031

年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）是一种多见于中老年人群（≥50岁）的致盲眼病，常累及视网膜黄斑区，引起中心视力进行性下降。该病早期的临床征象包括玻璃膜疣和视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium, RPE）异常，晚期可以出现新生血管形成（neovascularization,NV），从而造成严重且永久的视力损伤或失明，影响患者生活质量[1]。预计至2040年，作为全球第三大常见致盲性眼病，AMD 的全球患者数将高达3 亿[2]。近年来，国内外的AMD 相关研究都有了不同程度的进展，本文就AMD 的分类、诊断和影像学检查进展进行综述，以期帮助广大眼科医师加深对AMD 的认识。

1 AMD 的分类

迄今为止，AMD 有许多供临床诊断和实验研究的分类系统[3-7]，但尚无广泛接受的共识，一般将AMD分为干性和湿性两大类。最新的指南强调了“玻璃膜疣的大小”以及“在距离黄斑中心凹2 个视盘直径范围内是否存在色素异常”这两点[4,8]，具体的诊断分类方法如下。（1）正常眼：未见AMD 征象或仅见＜63m 的小玻璃膜疣。（2）早期AMD：≥63m 且＜125m 的中等大小玻璃膜疣和/或出现RPE 异常改变（色素过度沉着或减少）。（3）中期AMD：中等大小、广泛分布的玻璃膜疣或存在至少一个≥125m 的大玻璃膜疣，同时伴有RPE 异常改变。（4）进展期AMD：出现脉络膜新生血管形成（choroidal neovascularization,CNV）的湿性AMD和/或出现地图样萎缩（geographic atrophy, GA）的干性AMD，通常患眼视力低于0.6。其中湿性AMD 又包含新生血管性AMD、视网膜血管瘤样增生（retinal angiomatous proliferation,RAP）以及息肉样脉络膜血管病变（polypoidal choroidal vasculapathy, PCV）。

早期AMD 通常无症状，但部分患者会出现轻度的中心视物变形，尤其在低照明灯光下阅读时更易出现这种情况。晚期AMD 会严重影响中心视力，并在CNV 期迅速进展（以周或月来计数），而GA 期则进展相对缓慢（以年来计数）。

2 AMD 的影像学检查及诊断

AMD 的传统诊断主要依据检眼镜下观察眼底或彩色眼底照相检查。近20年来，随着眼底检查技术迅猛发展，多模式眼底影像技术在AMD 检查中得到广泛应用。眼底自发荧光（fundus autofluorescence,FAF）和光学相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT）等新技术已被用于AMD 的早期诊断。吲哚菁绿血管造影（indocyanine green angiography, ICGA）及荧光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography, FFA）可以帮助判断AMD 患者眼底是否存在CNV 和息肉样病灶，且在湿性AMD进一步分型上起着重要作用。而光学相干断层扫描血管造影（optical coherence tomography angiography,OCTA）可以清楚展示CNV 的形态、位置和范围，相较于其他影像学检查，OCTA 在CNV 诊断、指导治疗、疗效评价以及随访监控中有其独特的优势。

2.1 FAF 对于正常眼和早/中期AMD 而言，FAF 可以呈现出RPE 的病理改变，因此通过观察眼底FAF 的不同变化能够及时了解病情发展与转归，并采取相应的治疗手段，阻止疾病进一步恶化[9]。早期玻璃膜疣的FAF 信号可出现强或弱荧光，也能表现为正常[10]，这取决于玻璃膜疣的成分、大小及其所处位置的RPE层改变等。Bindewald 等[10]根据FAF 的不同表现，将早期AMD 分成8 种亚型，这样的亚型分类能够更好地在随访过程中观察预后。利用超广角激光扫描眼底成像设备对AMD 患者进行广角FAF 检查发现，AMD 组周边部视网膜出现FAF 信号异常的概率明显大于对照组，这一发现提示AMD 可能不仅仅是单纯的黄斑病变，还可以影响整个视网膜[11-12]。

对于干性AMD 患者，FAF 在GA 的诊治过程中具有重要作用。由于RPE 层萎缩，脂褐质含量减少，GA 通常表现为FAF 信号显著减弱，同时约63%的萎缩灶周边区域可出现明显增强的FAF 信号[13]。有学者通过比较后发现，GA 边缘无异常FAF 信号的病灶病情进展速度较存在异常FAF 信号的病灶更慢[14]。Holz 等[15]通过对3 例GA 患者长达3年的随访后认为，GA 萎缩灶边缘增强的FAF 信号预示着疾病进展和萎缩范围扩大，由此提出动态观察GA 周围出现的FAF 信号改变并及时干预能起到阻止GA 进一步发展的作用。

2.2 FFA 和ICGA 相较于干性AMD，湿性AMD 往往需要更多的特殊检查，尤其是FFA，必要时还需行ICGA。这些检查是进一步诊断、随访以及区分特殊类型AMD 必不可少的工具。根据FFA 能否观察到边界分明的荧光素渗漏病灶，可将CNV 分为经典型、微小经典型和隐匿型。而ICGA 可补充FFA 对CNV显示的不足，鉴别特殊类型的AMD。ICGA 可以识别PCV中的异常分支血管网及其末端的息肉样膨大，而RAP 中的新生血管在ICGA 中则表现为热点状高荧光。

2.3 OCT 与FFA 和ICGA 相比，OCT 是一种快速、安全、无创的成像方式，能够通过黄斑区的横断面图像了解更多信息。OCT 在早/中期AMD 中可显示玻璃膜疣的超微结构及邻近的视网膜结构，便于评估AMD 病变程度[16]。眼内血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）过量时引起的黄斑区积液（视网膜内积液、视网膜下积液或RPE下积液）均能通过OCT 图像清晰显示并进行量化。因此OCT 在临床上已作为评估湿性AMD 疾病进展、对治疗药物的反应以及重新治疗时机的重要决策依据[17]。

OCT 的B 扫描能够识别GA 病灶横断面视网膜结构的改变，表现为视网膜外层、RPE 层及脉络膜毛细血管层的萎缩。而作为OCT 传统B 扫描的补充，en face OCT 通过与视网膜平行的层面逐层扫描，对视网膜和脉络膜的组织结构进行观察，比传统OCT提供了更多、更全面的信息，对疾病的诊断和预后也更为精准。除此之外，en face OCT 也能在不同层面（外层视网膜层面和脉络膜层面）对萎缩灶进行量化。光感受器的丢失会引起OCT 折射率急剧改变，因此萎缩灶在外层视网膜层面上显示地比脉络膜层面更为清晰[18]。同时，en face OCT 与FAF 相比，成像过程无需强光去激发荧光，对于患者而言检查舒适度更好。

2.4 OCTA 由于没有染料渗漏的干扰，OCTA 能够较FFA 和ICGA 更清晰得显示CNV 形态。有研究表明OCTA 对于CNV 的检测敏感度为50%～100%，特异度为91%～100%[19-20]。在OCTA 图像上，大部分1 型CNV 可见一条主干血管，围绕的分支血管向不同方向呈放射状分散，此类征象说明CNV对抗VEGF药物治疗的效果较差[21]。典型的2 型CNV 在OCTA图像上会呈现出水母状或肾小球状的高血流信号病灶，周围为一环绕的低信号环[22]。基于OCTA 结合OCT的B 扫描观察视网膜积液继而指导CNV 是否需要治疗时，其评估结果与传统的影像学检查结果有着很高的一致性[23]。由于OCTA 具有无创便捷的特点，可以动态观察CNV 在抗VEGF 治疗中的形态变化，并能增加患者的随访频率[24]。OCTA 在CNV 的诊断、治疗及疗效监测等方面较传统的影像学检查更有优势。通过OCT 及OCTA 对CNV 发生和累及层次进行形态学分类，全面地涵盖了所有可能的CNV 类型。

最新的共识将CNV 重新定义为黄斑NV[25]，可分为：（1）1 型对应于旧术语中的隐匿型CNV，即NV 复合体源自脉络膜层面。OCT 图像中可见RPE层被不均匀的反射物质抬高，有血管成分；OCTA 显示NV 位于RPE 层下方。（2）2 型对应于旧术语中的经典型CNV。即NV 位于视网膜下、RPE 层上方，常合并视网膜下高反射物质及神经视网膜层和RPE层分离；OCTA 可见血管成分在RPE 层上方。（3）1型和2 型的混合型对应于旧术语中的微小经典型CNV，即OCT 发现1 型和2 型的成分同时存在；OCTA 证实NV 在RPE 层下方和视网膜下。（4）3 型对应于旧术语中的RAP，即强反射从视网膜中部向着RPE 层延伸，合并视网膜内的水肿、出血和血管扩张。OCTA 显示新生血管向下至RPE 层，甚至可能穿透RPE 层。建立统一的定义将有助于不同患者群体和不同研究之间进行比较，该共识标准可用于新生血管性AMD 未来的报告和临床研究。

综上，AMD 是由多种因素共同作用引起的与年龄高度相关的退行性眼病。在过去的十几年中，国内外学者在AMD的病理基础、影像学特征以及抗VEGF药物治疗新生血管性AMD等方面均取得了重大进展。而OCT 和OCTA 的发明，对于AMD 的诊断、治疗和随访产生了巨大影响。未来无创、快速、便捷、安全的成像方式将为临床诊疗工作提供更多的便利。如何在硬件和软件上进行创新，使得成像更快、更清晰、范围更广将是AMD 影像学检查的主要研究方向。