雷珠单抗治疗老年患者视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的临床观察

毛蕾，朱静吟，武蓉，沈念慈

复旦大学附属华东医院眼科，上海200040

视网膜静脉阻塞（retinal vein occlusion, RVO）是常见的视网膜血管病变，以受累的视网膜远端静脉迂曲、扩张，并发视网膜出血、渗出为临床特征。如果累及黄斑则会形成黄斑水肿（macular edema,ME），可以影响患者视觉质量，甚至导致视力严重下降[1]。RVO 根据阻塞静脉的部位能分为视网膜分支静脉阻塞（branch retinal vein occlusion, BRVO）及视网膜中央静脉阻塞（central retinal vein occlusion,CRVO）。CRVO 通常伴有ME，而BRVO 如累及黄斑也会出现局部ME，造成患者中心视力下降[4]。老年患者由于合并全身疾病，且视网膜动脉硬化情况较中青年患者严重，治疗RVO 继发ME 的效果需要一定的临床观察。

雷珠单抗是一种常见的抗血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）重组人源化免疫球蛋白G 单克隆抗体药物。VEGF 能促进新生血管形成，引起血管渗漏，加速RVO 和ME 的发展。而雷珠单抗可以特异性结合VEGF-A 受体，阻止VEGF-A 与血管内皮细胞表面的VEGF 受体（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）1和2 结合，从而抑制新生血管的形成，减少视网膜出血和渗出，减轻ME。本研究回顾性分析玻璃体腔注射雷珠单抗对老年RVO 继发ME 患者的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2018年1月—2019年12月，复旦大学附属华东医院眼科收治的RVO 继发ME 患者37 例为研究对象。纳入标准：（1）接受眼底检查、光学相干断层扫描（optical coherence tomography,OCT）及荧光素眼底血管造影等眼科常规检查确诊为RVO 继发ME；（2）单眼发病；（3）无玻璃体腔药物注射史；（4）年龄≥60 岁；（5）OCT 图像质量佳，可进行数据测量。排除标准：（1）青光眼；（2）其他影响视力及眼底的眼科疾病；（3）屈光介质不清眼底窥不入，或其他原因影响眼底检查者（如眼球震颤或患者配合度较差等）。所有患者术前签署知情同意书。

1.2 检查方法 治疗前通过国际标准视力表行矫正视力检查，记录最佳矫正视力（best corrected visual acuity,BCVA）。通过光学相干断层扫描仪Cirrus HD-OCT（德国蔡司）行OCT 检查，采用黄斑厚度Macular Cube 512×128 模式，水平及垂直方向线性扫描以黄斑中心凹为中心的区域。测量直径1 mm 区域的黄斑中心凹区内界膜至视网膜色素上皮层的厚度，记录为黄斑中心凹视网膜厚度（central macular thickness,CMT）；测量黄斑区立方体内界膜至视网膜色素上皮层的视网膜厚度平均值，记录为黄斑区平均视网膜厚度（mean retinal thickness, MMT）；测量黄斑区立方体视网膜容积，记录为黄斑中心体积（central macular volume, CMV）。

1.3 治疗方案 37 例患者（37 只眼）均采用3+ PRN治疗方案。玻璃体腔注射雷珠单抗（注册证号S20170003，Novartis），每月注药1 次，连续注药3 个月后按需治疗。每次治疗后行OCT 检查，若第3 次注药后OCT提示仍然存在ME 且CMT>300m[5]则继续接受治疗，治疗方法与药物同前。治疗前及治疗后1、3 和6 个月门诊随访BCVA 和OCT，并记录检查结果。

1.4 治疗方法 所有患者均接受雷珠单抗10 g/L玻璃体腔注射治疗。手术前3 d 左氧氟沙星滴眼液（日本参天，J20100046）滴患眼，每次1 滴，4 次/d，抗生素预防治疗。术前复方托吡卡胺滴眼液（日本参天，J20110007）充分散瞳患眼，盐酸奥布卡因滴眼液（日本参天，H20100363）局部表面麻醉。以生理盐水冲洗结膜囊后常规消毒铺巾，0.05%聚维酮碘消毒结膜囊。开睑器开睑，取18 G 滤过针头和1 mL 注射器抽取雷珠单抗，替换无菌30 G 针头后，排空注射器内空气调整为0.06 mL。无菌棉球蘸湿聚维酮碘消毒液后注射点消毒，于上方距离角膜缘3.5 mm 的球结膜向玻璃体以垂直方向进针注射。针头拔出后用无菌棉签进行按压，术毕以左氧氟沙星滴眼液冲洗结膜囊并包扎。术后第2 天行视力、裂隙灯、眼压及眼底检查，观察患者有无并发症发生。

1.5 统计学方法 应用SPSS 26.0 统计学软件进行分析，正态分布及近似正态分布的计量资料通过均数±标准差（±s）表示，偏态分布的计量资料通过中位数（四分位数）表示。治疗前后CMT、MMT 及CMV 比较采用重复测量的方差分析，治疗前后BCVA 比较采用非参数检验的Friedman 检验，＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入老年RVO 继发ME 患者37 例（37 只眼），其中男性17 例、女性20 例，年龄60～88岁，平均（68.1±8.9）岁。所有患者均接受每月1 次的玻璃体腔注射雷珠单抗治疗连续3 个月，其中8 例接受后续PRN 治疗1～2 针。OCT 显示玻璃体腔注射雷珠单抗治疗后，患者黄斑区视网膜层间水肿逐渐消退，囊样低反射信号减少甚至消失，中心凹形态逐渐恢复。见图1。

2.2 治疗前后BCVA、CMT、MMT 及CMV 比较 与治疗前比较，治疗后1、3 和6 个月患者的平均BCVA改善（2=37.70，＜0.05），CMT（=22.06，＜0.01）及MMT 变薄（=30.75＜0.01），CMV 减小（=27.57，＜0.01）。见表1。

2.3 并发症37 例患者接受玻璃体腔注射雷珠单抗治疗后均未出现眼压升高、角膜上皮损伤、白内障、术后炎症反应、眼内炎、眼内出血及视网膜脱离等并发症，也未发生与药物有关的全身不良反应。2 例患者出现球结膜下出血，经冷敷观察1 周后出血吸收。

3 讨论

图1 3+PRN 玻璃体腔注射雷珠单抗治疗前后患者OCT 图像比较

表1 治疗前后BCVA、CMT、MMT 及CMV 比较

RVO 是常见的严重影响视力及视觉质量的眼底疾病，其发病率较高，但具体发病原因和机制尚未明确。可能是由于视网膜静脉内血栓形成、视网膜动静脉交叉压迫等导致视网膜静脉管腔狭窄、血液瘀滞，或由于内皮细胞受损造成血-视网膜屏障破坏进而发生阻塞[2]。RVO 根据阻塞的视网膜静脉部位分为CRVO 和BRVO，根据缺血情况分为缺血型RVO 及非缺血型RVO。但无论哪种分型，RVO 都是诱发ME的关键危险因素，且在具有动脉硬化及高血压的老年人群中发病率较高。高血压和视网膜动脉硬化时会出现视网膜的小动脉玻璃样变性，增厚动脉管壁，继而压迫伴行的视网膜静脉，使其管腔变窄甚至出现血液淤滞，造成视网膜静脉阻塞[3]。所以50 岁以上患者出现高血压或视网膜动脉硬化，是视网膜静脉压迫形成RVO 的主要危险因素。而RVO 继发ME 是由多因素共同作用导致的，目前其具体病因和发病机制并未完全阐明[6]。

随着研究的深入，有学者发现VEGF 的表达在RVO 继发ME 的发生发展中起关键作用[7]。随着VEGF 浓度增加，VEGF 与VEGF 受体大量结合后可促进血管内皮细胞生长及血管增生，改变细胞外基质，一方面加速了新生血管的形成和发展，同时也使毛细血管通透性增加，渗出液增多，引起组织的持续水肿，是ME 发生的重要原因之一[8]。抗VEGF 药物对所有的人VEGF 异构体都有特异性和亲和力，可以结合VEGF 亚型，阻止VEGF 与内皮细胞表面的VEGF 受体结合，抑制VEGF 的生物活性，从而减少新生血管形成、血管渗漏及组织水肿[9]。大量研究表明，VEGF 高表达导致血-视网膜屏障破坏，是眼部新生血管形成及渗出的重要因素，同时其浓度高低与ME 的严重程度呈正相关[10-12]。抗VEGF 药物雷珠单抗玻璃体腔注射治疗对RVO 继发ME 有较好疗效，可以有效提高患者的视力，减轻ME，预防新生血管类疾病的发生[13-15]。

尽管老年患者全身情况差，视网膜动静脉弹性不佳，易受高血压、糖尿病等全身疾病影响，但此次研究发现雷珠单抗对老年RVO 继发ME 同样具有较好的疗效。将BCVA 作为指标评价患者治疗后的效果，对所有患者进行分析后发现，患者玻璃体腔注射雷珠单抗后1、3 和6 个月，BCVA 均有所提高，达到了治疗效果。OCT 检查也表明，患者治疗后的3 个时间点CMT 值均较治疗前降低，可见雷珠单抗减少了患者黄斑中心凹的水肿渗出，有效恢复了中心凹结构形态。同时与治疗前比较，黄斑区（包括中心凹及旁中心直径约6 mm 区域）MMT 均变薄，该区域立方体CMV 均减小。提示雷珠单抗治疗后，大范围改善了视网膜层间的水肿情况，并有助于恢复视网膜的正常空间结构，这最终影响了患者的视觉质量。所有患者注射后均未出现与药物相关的眼部并发症或全身不良反应，说明雷珠单抗玻璃体腔注射治疗老年RVO继发ME 患者的安全性和疗效都值得肯定。

综上所述，老年RVO 继发ME 患者通过雷珠单抗玻璃体腔注射治疗后，能够一定程度上改善ME 症状，提高患者视力，且能保证治疗安全性。但本研究仍然存在一定的局限性。由于本研究主要纳入≥60 岁的老年RVO 继发ME 患者，而老年人的屈光介质混浊，很大程度影响了眼底检查及OCT 扫描的图像质量，且老年人合并全身疾病情况一定程度上影响了患者的随访，因此纳入的样本量有限，今后将继续纳入符合研究标准的病例完善研究。而在临床治疗中，部分患者不愿意注药，或未完成连续3 次的治疗从而延迟了后续注药，未来将纳入这部分患者作为对照组。此外，随着眼底检查设备不断更新，OCT 检查扫描和数据分析功能也逐渐强大，后续研究考虑运用最新扫描和分析技术，从更多方面进行数据观察，充实研究内容。