年龄相关性黄斑变性治疗的新视野

王方

同济大学附属第十人民医院眼科，同济大学医学院眼科研究所，上海200027

黄斑视力又称中心视力，可满足诸如阅读之类的日常精细工作。年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）是黄斑组织发生的退变，多见于老年人，是60 岁以上老人视力出现不可逆性严重下降的重要原因之一。由于全球人口老龄化，AMD 的发病率日益增加。据统计，2020年全球的AMD 患者数为1.956 亿，预计到2040年末这一数字将增至2.876 亿[1]。我国2015年的调查发现，45～49岁人群的AMD 患病率仅为2.44%，而85～89 岁人群的患病率高达18.98%[2]。早年上海的流行病学资料显示，在50～59 岁、60～69 岁、70～79 岁和≥80 岁4 个年龄组中，AMD 的患病率分别为5.7%、13.5%、20.2%和23.5%[3]。由此可见，庞大且不断增多的AMD患者人群已成为世界各国医疗保健的巨大负担。

临床上将AMD 分为干性AMD（萎缩性）和湿性AMD（新生血管性）。干性AMD 是较为常见的类型，早期以黄斑区玻璃膜疣沉积为主，晚期黄斑区呈现地图样萎缩（geographic atrophy, GA）。湿性AMD约占AMD 患者的10%～20%，以黄斑区视网膜下发生异常血管生长为特征。由于新生血管出血和液体渗漏，因此湿性AMD 又称为新生血管性AMD（neovascular age-related macular degeneration, nAMD）或渗出性AMD。目前，AMD 诊疗是眼科医师最重要的日常工作之一。如不能及时有效干预，许多患者会随着增龄而悄无声息地进入盲者行列。AMD 治疗历时近50年[4]，期间许多药物或治疗方法相继应用于临床[5]，但最终的效果并不满意。因此，无论是干性AMD 还是nAMD，寻找理想的预防和治疗方法已成为眼底病研究领域中最大的挑战。本文整理了在研临床试验及《Retina Today》、《Retinal Physician》等眼底病专业刊物的最新研究成果，介绍AMD 的最新研发药物及其应用前景。

1 干性AMD 药物治疗现状[6]

尽管多数情况下干性AMD不会威胁患者的视力，但当病变进展到中期阶段患者开始出现视觉功能异常，表现为视野中心遮挡、视物变形和视力下降，可严重影响患者驾驶或阅读。中期病变患者还有进一步向晚期发展的风险，或是发生GA，或转变为nAMD[5]。

迄今为止，干性AMD 尚无批准的治疗方法，原因在于缺乏理想的实验模型，且确切的发病机制不明。20年前标志性的年龄相关性眼病研究（Age-Related Eye Disease Study, AREDS）[7]证实抗氧化营养补充治疗（维生素C、维生素E、胡萝卜素以及锌）可降低干性AMD 患者转变为nAMD 的风险，但对阻止干性AMD 进展的作用尚未明确肯定[7-8]。近年来，干性AMD 的药物研发主要聚焦于抗炎、抑制补体激活、神经保护和干细胞等策略上，其中一些前期临床试验结果令人鼓舞。

1.1 Risuteganib Risuteganib 是一种合成的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸类肽，可调节多种整联蛋白，具有保护线粒体和关闭补体C3 的作用。补体系统在AMD，尤其是晚期GA 的发生中起关键作用。激活后的C3发生裂解，C3a、C3b、C5a 及C3 形成膜攻击复合物，触发细胞炎症反应，最终导致细胞死亡。

Risuteganib 的抗炎和稳定线粒体作用可防止视网膜细胞凋亡。临床II 期多中心、随机对照研究结果显示，与假注射组相比，Risuteganib 玻璃体腔注药组中期干性AMD 患者的视敏度显著改善；治疗28 周时Risuteganib 玻璃体腔注药组ETDRS 视力提高≥8个字母优于假注射组（48.0%7.1%，=0.013），且Risuteganib 显示出良好的安全性[9]。

1.2 HMR59 HMR59 是Hemera Biosciences 提供的一次性基因治疗，即通过病毒载体 AAV2（AAVCAGsCD59）介导经玻璃体腔注射，对晚期干性AMD 患者GA（AMD-GA）进行治疗。目前美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration,FDA）已批准将HMR59 用于干性AMD 患者的临床试验。

HMR59 的作用是促使视网膜细胞连续产生可溶性蛋白CD59，该蛋白可以阻断补体级联反应最后一步的膜攻击复合物形成。根据《Retinal Physician》，I 期剂量递增试验中25 例AMD-GA 患者接受了一次性玻璃体腔注射，1年后发现GA 面积增长率降低约25%，显示出基因治疗在AMD-GA 患者中的临床前景。目前正在进行的II 期临床多中心研究拟进一步评估玻璃体腔AAVCAGsCD59 注射与假注射对AMDGA 患者的疗效。

1.3 Pegcetacoplan 由美国Apellis Pharmaceuticals 研发的Pegcetacoplan 是一种C3 补体抑制剂，旨在调节多种疾病中过度的补体激活。Pegcetacoplan 是一种合成的环状肽，与聚乙二醇聚合物结合后可特异性地与C3 及C3b 结合，从而调控补体的过度激活。2018年7月，FDA 已授予Pegcetacoplan 治疗AMD-GA患者的优先审核资格。

II 期FILLY 研究表明，12 个月时与假注射相比，每月Pegcetacoplan 治疗可使GA 病变的生长速度降低29%（=0.008）[10]。基于II 期研究的阳性结果，目前正在进行针对GA的III期临床试验包括DERBY研究和OAKS 研究，旨在比较假注射与玻璃体腔注射Pegcetacoplan 后AMD-GA 患者的疗效及安全性，终点指标是应用眼底自发荧光测量GA面积的减少率。III 期临床研究的试验数据将于2021年中期公布。

1.4 Zimura Zimura 也称为Avacincaptad pegol（聚乙二醇），由美国IVERIC bio 开发，其作用靶点是补体C5，即可抑制C5 的裂解。C5 是补体级联的中心成分，在先天免疫和细胞死亡中起着多种作用。C5裂解关键末端片段C5a、C5b 与视网膜色素上皮变性有关。2019年10月，Zimura 治疗AMD-GA 的全球Ⅱ/Ⅲ期临床随机对照试验（randomized controlled trial,RCT) 达到主要终点[11]。与假注射组相比，在12 个月的时间里，玻璃体腔注射Zimura 2 mg 和4 mg 组的 GA 病变速度分别降低 27.38%和 27.82%（=0.0072），且未发生严重眼内不良反应或眼内炎。首个GA 患者治疗后18 个月的III 期临床试验结果（GATHER 2 研究）预计将于2021年公布。2020年4月，FDA 授予了Zimura 优先审核资格。

1.5 ALK-001 ALK-001 是美国Alkeus 制药公司拟治疗AMD-GA 患者的候选药物。作为一种合成并改良的胶囊剂型维生素A药物，患者1 次/d口服ALK-001，旨在代替体内维生素A，以减少视黄醇循环（retinoid cycle, RC）缺陷产生的废物堆积。ALK-001 是氘代衍生物药物，可取代维生素A 中的氢原子，理论上能降低RC 中维生素A 的分解速度，且在体内停留时间更长，从而减少了有毒代谢产物形成与有毒物质的积累。目前正在进行300 例AMD-GA 患者的多中心、随机双盲、平行对照III 期临床研究，研究终点为24个月，拟研究ALK-001 治疗减慢GA 进展的程度。试验预计将于2022年完成，且有望成为GA 的首个获批疗法。

2 nAMD 药物治疗现状[12]

尽管临床上nAMD 仅占AMD 患者的10%～20%，但却是90%患者视力急剧下降的原因[12]，这也是为什么AMD 治疗更多聚焦于nAMD 的原因。在抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）出现之前，临床上应用热激光或光动力疗法治疗nAMD，虽然部分患者可减缓疾病进展，但多数患者依然面临不可逆转的视力丧失。眼科抗VEGF 治疗始于2006年，具有划时代意义，抗VEGF 治疗真正实现了多数nAMD 患者视力恢复和改善的愿望。抗VEGF 新药成为全球医药研发的热点，不断涌现的新治疗及其产生的效果成为眼科治疗史上的新浪潮。

临床上抗VEGF 玻璃体腔注射对于nAMD 患者有多重要？研究表明，自抗VEGF 治疗开始，由于nAMD 导致的失明发生率降低了47%～72%[1]。然而近些年，随着真实世界治疗效果不断反馈，其结果与RCT 获得的数据产生较为明显的分歧和差距。例如，在ANCHOR RCT[13]中，患者视力平均提高了11.3个字母，而真实世界的LUMINOUS 研究[14]仅为3.1个字母。差异可归因于患者接受的注射量不同，前者1年内平均接受了12 次抗VEGF 注射，而后者1年中只注射了5 次。由此可见，真实世界中患者的依从性无法达到RCT 中的要求。

目前应用抗VEGF 治疗存在2 个问题：（1）如需长期维持患者视力稳定或增长，治疗负担太重。美国nAMD 患者每年的抗VEGF 治疗费用为27 亿美元，远超其医疗保险的12%。（2）治疗不能满足病情需求。来自法国的数据提示，仅有40%的患者能够坚持医师推荐的初始3 个月注射治疗，但却没有一例患者接受每个月随访。在瑞典，21%的患者已停止1年前的治疗，患者的依从性和持久性降低导致治疗效果并不尽如人意。澳大利亚的研究显示，抗VEGF 治疗的115 只眼在停止治疗3 个月后，91%再现活动性脉络膜新生血管形成（choroidal neovascularization,CNV），视力显著下降[15]。频繁注射抗VEGF 和不间断的复诊带给患者强大的精神与经济负担，因此研发有效且持久的nAMD 新药迫在眉睫。

2.1 布罗昔单抗 布罗昔单抗是一种更小的单链抗体片段抗VEGF-A 抗体，分子量26 kDa，对VEGF-A 所有亚型均有很强的抑制作用和很高的亲和力。HAWK和HARRIER[16]2 项III 期研究证明，玻璃体腔注射6 mg 布罗昔单抗1年，患者视力分别提高了6.8 个字母和6.9 个字母，且50%的患者疗效可维持12 周，期间可有效控制视网膜液体，满足了改善和较长久维持视力的治疗目的。最近布罗昔单抗2年的结果已经公告，nAMD 患者接受布罗昔单抗6 mg（每12 周1 次）治疗的2年间，患者视力改善优于目前在用的其他抗VEGF 药物，且消退视网膜液体更好。2019年10月，布罗昔单抗获得了FDA 的上市批准，今年年初在欧盟获批上市，目前暂未于中国上市。

2.2 Abiciparpegol Abiciparpegol 是一种基于预设计锚蛋白重复蛋白技术（designed ankyrin repeat proteins, DARPins）研制的抗血管生成新药。目前临床上普遍在用的抗VEGF 药物是基于抗体或抗体片段，而Abiciparpegol 是通过创新的分子设计，制成具有高亲和力的小分子蛋白质药物，可高效抑制VEGF-A 所有相关亚型，且其在较低浓度下仍具有活性。Abiciparpegol与VEGF-A结合的亲和力较原有的抗VEGF玻璃体腔注射药物高出90 倍，且半衰期更长。2019年10月，2 项III 期临床试验（SEQUOIA 和CEDAR研究）2年终点结果显示[17]，患者治疗至第2年时，3 次负荷剂量治疗或6 次注射后每8 周间隔治疗可稳定93%的患者视力。2年内平均仅需接受10 次注药，较原有的注药次数减少了15 次，且具有相同的视觉效果，对于需要频繁给药的患者明显降低了其治疗负担。因此一旦Abiciparpegol 获得FDA 批准，其在临床上的实用性显而易见。然而目前由于注药后的眼内炎症反应，FDA 尚未批准该药的临床应用。

2.3 Faricimab Faricimab 是一种靶向血管生成素-2 和VEGF-A 的双特异性抗体，具有稳定视网膜毛细血管内皮细胞屏障和减少新生血管生成的双重作用。ClinicalTrials.gov 公布的临床I 期试验良好效果推动了nAMD 的II 期试验（STAIRWAY 研究）[18]，在用药频率、治疗有效性和安全性上均获得满意结果。目前针对1 300例nAMD患者的全球III期临床试验（TENAYA 和LUCERNE 研究）已完成招募工作。该研究将评估Faricimab 治疗nAMD 的安全性、有效性和持久性，研究预计于2022年或2023年结束。

2.4 KSI-301 最近Kodiak Sciences 公布了正在研究的新型生物制剂KSI-301。KSI-301 是一种玻璃体腔注射的抗VEGF 抗体生物聚合偶联物，能长期维持其在眼部组织中的有效浓度。ClinicalTrials.gov 公布的Ib 期数据显示，在82%初次治疗的nAMD 患者中，KSI-301 的1 次负荷剂量治疗可维持3 个月或更长时间的疗效，甚至实现了患者间隔6 个月的随访期。重要的是KSI-301 具有良好的耐受性，反复用药后仍可保持良好的疗效，且其安全性也很好。

正在进行的DAZZLE 研究是KSI-301 的II 期前瞻性临床RCT[19]，旨在进一步评估KSI-301 在初次接受治疗的nAMD 患者中间隔5 个月注射1 次的安全性和有效性，随访期为2年。

2.5 雷珠单抗 雷珠单抗玻璃体腔持续给药系统（port delivery system, PDS）是一种新设计的剂型。PDS 内填充雷珠单抗，缓慢向玻璃体腔释放药物，达到治疗和稳定CNV 的作用。II 期临床试验（LADDER 研究）[20]结果显示，10 g/L、40 g/L 和100 g/L 这3 个填充剂量治疗后，患者的视力和解剖结果与每个月玻璃体腔注射雷珠单抗0.5 mg 相当，再补充药物的中位时间是15.8 个月，同时PDS 持续释放雷珠单抗治疗有着良好的安全性。2020年7月，III 期研究（ARCHWAY研究）达到了主要临床终点，6 个月补液1 次的雷珠单抗PDS给药对视力的改善与每月玻璃体腔注射0.5mg雷珠单抗效果相当。

尽管上述药物多停留在II 期或III 期试验中，但给临床治疗AMD 带来新的希望。新的AMD 治疗方法层出不穷，更高效、更持久的药物是最终减少治疗负担的保证，也是推动AMD 患者整个诊疗管理模式变化的前提。