理气降逆止呕方对大肠癌术后化疗相关性胃肠道反应的缓解作用研究

付 军,林天松,周冰川,李裕波

(广西中医药大学第一附属医院,广西 南宁 530021)

大肠癌是一种原发于肠道黏膜上皮的恶性肿瘤，包括结肠癌和直肠癌，是导致癌症患者临床死亡的重要病因。本病早期表现不典型，待临床确诊时大部分患者病程已接近中晚期。手术切除是目前西医治疗大肠癌的首选方式，术后再配合化疗以控制或降低肿瘤复发和转移，延长患者生存期[1]。mFOLFOX6方案是目前临床广泛用于大肠癌术后化疗的一种治疗方案，但方案中氟尿嘧啶和奧沙利铂在杀伤肿瘤细胞的同时，也会损害机体正常的组织细胞，引发一系列毒副反应，其中以呕吐、恶心、食欲下降、腹痛、大便性状改变等胃肠道反应最为常见，严重降低患者生活质量[2]。近年来，临床逐渐倾向采取多学科参与的综合治疗方案以控制肿瘤病情发展，在肿瘤疾病的综合治疗方案中，中医药发挥着独特的作用。研究表明，中医药联合化疗能够显著提高大肠癌术后近、远期疗效，增强患者机体免疫力，减少由化疗引起的诸多不良反应，有助于提高患者生存质量，延长存活期[3-4]。笔者认为大肠癌术后相关性胃肠道反应辨证要点为脾胃虚弱，胃气上逆，故根据其病机特点组方具有健脾益气、理气和胃、降逆止呕功效的中药理气降逆止呕方，本研究通过观察患者治疗后主要化疗相关性胃肠道反应症状、血清胃肠激素水平及生活质量变化情况，评价了理气降逆止呕方用于大肠癌术后的价值，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2017年10月—2018年11月我院收治的120例大肠癌术后伴化疗相关性胃肠道反应患者，西医诊断参照《中国结直肠癌诊疗规范(2017年版)》[5]对大肠癌及病理分期的规定，经细胞学或病理学诊断确诊。中医诊断标准参照《中医肿瘤学》[6]，辨证为脾胃气虚证：主症为食少纳呆，脘腹胀满，食入难化，腹痛，便秘或腹泻；次症为恶心呕吐，懒言乏力，语声低微，肠鸣矢气；舌脉为舌质淡，舌苔白，脉细。年龄18～75岁，大肠癌术后已接受mFOLFOX6方案化疗并出现化疗相关性胃肠道反应，肿瘤分期为Ⅱ～Ⅲ期，卡氏评分60分以上，预计生存期超过3个月，无化疗禁忌证，全部患者均自愿签署知情同意书。排除合并心脑血管疾病、肝肾功能障碍、代谢性病变及造血系统病变者，合并全身脏器功能衰竭者，合并严重的感染性疾病且未受到控制者，既往长期或正在服用免疫抑制剂或激素药物治疗者，妊娠期、哺乳期女性以及合并精神障碍类疾病者，合并其他恶性肿瘤者，过敏体质者。将入组患者随机分为2组：观察组60例，男35例，女25例；年龄40～74(57.8±4.7)岁；肿瘤原发部位：结肠癌38例，直肠癌22例；肿瘤临床分期：Ⅱ期34例，Ⅲ期26例。对照组60例，男37例，女23例；年龄43～75(57.3±4.5)岁；肿瘤原发部位：结肠癌35例，直肠癌25例；肿瘤临床分期：Ⅱ期36例，Ⅲ期24例。2组患者性别、年龄、肿瘤原发部位及肿瘤临床分期比较差异无统计学意义(P均>0.05)。

1.2治疗方法 2组仍进行mFOLFOX6方案化疗：①亚叶酸钙(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20020177，规格：5 mL∶50 mg)400 mg/m2静滴2 h，d1；②奥沙利铂(深圳海王药业有限公司，国药准字H20031048，规格：20 mL∶40 mg)130 mg/m2静脉滴注2 h，d1；③氟尿嘧啶(远大医药黄石飞云制药有限公司，国药准字H20051137，规格：0.25 g)400 mg/m2静脉推注，后氟尿嘧啶以1 200 mg/(m2·d)的用量连续静滴2 d。化疗以2周为1个疗程，连续治疗2个疗程。对照组于化疗前静脉推注托烷司琼(山东罗欣药业集团股份有限公司，国药准字H20061061，规格：5 mg)5 mg。观察组在化疗过程中配合中药理气降逆止呕方治疗，药物组成：山药20 g，法半夏、竹茹、橘皮、大枣、茯苓、白术各15 g，木香、砂仁、陈皮、生姜各10 g，炙甘草6 g，人参3 g。将上药加入1 000 mL水中浸泡15 min，水煎收汁600 mL，每日3次用餐前服用，每日1剂，以1周为1个疗程，每2周到院复诊1次，适当辨证加减用药，共治疗4个疗程。

1.3观察指标 ①化疗相关性胃肠道反应症状积分：参照《中药新药临床研究指导原则》[7]对患者治疗前后食欲不振、恶心呕吐、胃脘胀满、大便异常情况进行量化积分，无症状记0分，轻度记1分，中度记2分，重度记3分。②血清胃肠激素水平：治疗前后采用ELISA法检测血清胃泌素(GAS)和胃动素(MTL)水平。③KPS评分：采用卡氏评分标准(Karnofsky)对患者治疗前后生活状况进行评分，总分100分，得分越高表示患者健康状况越佳，越能忍受治疗对身体带来的不良反应。④生活质量(QOL)评分：采用QOL量表对患者治疗前后生活质量进行评估，满分60分，分值越高代表患者生活质量越高。⑤胃肠道反应治疗疗效：参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]制定疗效标准，显效：治疗后患者化疗相关性胃肠道反应症状、体征明显改善，食量增加，化疗能够顺利进行；有效：治疗后患者化疗相关性胃肠道反应症状、体征不同程度缓解，食量略微增加，化疗基本可维持进行；无效：治疗后患者化疗相关性胃肠道反应症状、体征未得到缓解，甚至加重，后续化疗无法正常进行。总有效= 显效+有效。

1.4统计学方法 采用统计软件SPSS 22.0处理数据。计数资料用例(%)表示，行2检验；计量资料以均数±标准差表示，数据符合正态分布且方差齐时采用t检验，方差不齐时采用校正t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组治疗前后化疗相关性胃肠道反应症状积分比较 2组治疗4周后食欲不振、恶心呕吐、胃脘胀满、大便异常积分均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且观察组明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组大肠癌术后患者治疗前后化疗相关性胃肠道反应症状积分比较分)

2.22组治疗前后血清胃肠激素水平比较 治疗后，2组血清GAS水平均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且观察组明显低于对照组(P<0.05)；治疗后，2组MTL水平均较治疗前明显升高(P均<0.05)，且观察组明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组大肠癌术后患者治疗前后血清胃肠激素水平比较

2.32组治疗前后生活质量评分比较 治疗后，2组KPS评分和QQL评分均较治疗前明显升高(P均<0.05)，且观察组明显高于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组大肠癌术后患者治疗前后生活质量评分比较分)

2.42组治疗后胃肠道反应疗效比较 治疗4周后，观察组治疗总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组大肠癌术后患者治疗4周后胃肠道反应疗效比较 例(%)

3 讨 论

大肠癌术后辅助化疗目的主要为控制肿瘤转移或复发，延长患者存活时间。2017年中国临床肿瘤(CSCO)指南中明确指出大肠癌的标准治疗方案应为手术联合术后化疗，其中mFOLFOX6为CSCO推荐的用于大肠癌术后Ⅱ～Ⅳ期的标准化疗方案之一。方案中奥沙利铂为第三代铂类药物，能够通过阻断DNA复制、转录，对抗DNA合成的途径发挥抗肿瘤作用，其明显扩展了卡铂和顺铂的活性谱，对耐卡铂或顺铂的细胞株均能发挥活性作用，是临床治疗结直肠癌的有效药物[8]。氟尿嘧啶抗肿瘤谱非常广，对包括消化系统肿瘤在内的多种恶性肿瘤均具有显著的疗效，其药效作用具有时间依赖性，持续用药可大大提高临床疗效[9]。亚叶酸钙自身并无抗肿瘤作用，与氟尿嘧啶联用后能够显著增强氟尿嘧啶的抗肿瘤活性。但大部分化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时也会不同程度的损害机体中正常的组织细胞，进而产生各种毒副反应。胃肠道副反应是mFOLFOX6化疗方案中常见的短期不良反应，其发生机制较复杂，一方面化疗药物对增殖相对旺盛的胃黏膜上皮细胞易产生损害，进而引发局部的胃肠道反应；另一方面化疗药物经血液循环刺激大脑呕吐中枢机制释放5-羟色胺、乙酰胆碱、P物质等多种神经递质，并与大脑化学感受区结合引发局部胃肠道不良反应[10]。此外，大肠癌术后导致机体内环境和神经系统发生改变，引发各种胃肠钛和胃肠激素表达异常，这也是引起大肠癌术后胃肠道功能障碍的重要原因。GAS是一种由消化道内G细胞分泌释放的多肽类胃肠激素，具有促进胃酸释放的作用。研究表明，随着肿瘤病程的不断发展，GAS水平不断升高，其在大肠癌、胃癌等胃肠道肿瘤的发生和发展中发挥积极的促进作用，以GAS为肿瘤治疗靶点的研究成为临床关注的热点[11]。MTL是一种主要分布于十二指肠与空肠内的多肽类物质，参与消化间期的胃肠活动，在消化期间能够刺激胃和小肠收缩。研究表明，肿瘤患者化疗后其体内MTL水平明显下降，导致胃肠蠕动能力降低，进而引发呕吐、恶心、腹胀、便秘等一系列消化道不良反应[12]。

大肠癌归属中医“癥瘕”“肠风”“脏毒”“积聚”等范畴，其发病与患者饮食、情志、体质等有关，各种因素导致血瘀、热毒、痰凝、气滞聚集于大肠而发为肿瘤。中医认为手术治疗需切除部分肠道，易引起肠道气机运行障碍，致使气机升降不利，气血生化无源。大肠癌术后常配合化疗治疗，中医视化疗药物为“药毒”，易损伤脾胃，攻伐伤正，导致脾失健运，清阳不升，胃失和降，浊气上逆，引发呕逆；或导致小肠泌浊分清失司，邪热耗损津液，引发便秘；或导致大肠传导功能失常，水湿内聚胃肠，痰湿内生，引发泄泻。另外大肠癌病程日久大大耗损机体气血，致气血亏虚严重，气虚无力推动血行，血行不畅，积聚成瘀，阻遏气机，进一步加重胃肠道功能紊乱。故大肠癌术后化疗相关性胃肠道反应的病位主要在脾胃，辨证要点为脾胃气虚，胃气上逆，治宜理气和胃、降逆止呕。本研究所用理气降逆止呕方中，法半夏、竹茹、橘皮、陈皮共为君药，法半夏降逆止呕，健脾化湿；竹茹除烦止呕、和降胃气；橘皮调中理气、醒脾化浊、和胃行气；陈皮健脾理气、化痰燥湿。上四药切中病机，发挥理气和胃、降逆止呕之功。人参、山药、大枣、生姜、茯苓、白术共为臣药，人参固脱生津、大补元气；山药健脾益胃、补中益气；大枣调和气血、补中益气；生姜辛温，能解表散寒、降上逆之浊气；茯苓益脾渗湿；白术补脾益气、利尿化湿。以上臣药除能协助君药增强健脾和胃之功外，还能助术后患者扶正固本。木香、砂仁共为佐药，二药均为温中止痛药物，具有运气醒脾、温脾止痛、调中止泻之功，对中虚有寒之腹痛泄泻和胃脘痛具有较好的治疗作用。甘草调和诸药为使。诸药配伍，共奏健脾益气、理气和胃、降逆止呕之功。现代药理学研究表明，半夏具有抑制胃酸分泌、止呕、抗腹泻、调节胃肠运动、改善胃功能的作用[13]；陈皮挥发油能够刺激胃肠道平滑肌，刺激消化液分泌，提高食欲，陈皮橙皮苷具有调节胃肠功能的作用[14]；人参具有提升机体免疫力、抗肿瘤、抑制血小板聚集、减轻血瘀程度的作用[15]；山药能够促进小肠推进，加快胃肠蠕动，提高肠道内水分含量，促进脾虚便秘模型小鼠排便[16]；大枣具有增强机体免疫力、保护肠道黏膜、改善肠道功能、抗肿瘤的作用[17]；生姜能够有效缓解食管下括约肌松弛，促进食管收缩，刺激胃肠道排气，改善腹胀等消化道不适症状，并能抑制顺铂等化疗药物引起的呕吐、恶心等胃肠道反应症状。生姜对胃肠道保护的作用机制可能与抗氧化、抗炎及调节5-羟色胺受体等有关[18]；茯苓具有抗炎、利尿、提升机体免疫力、调节肠道菌群、抗氧化、抗肿瘤的作用[19]；白术具有保护肠黏膜、修复胃黏膜、促进肠道蠕动、调节水液代谢、抗炎、镇痛、抑菌、对抗血小板凝集的作用[20]；砂仁具有保护胃黏膜、促进胃肠蠕动、抗炎、镇痛、止泻、调节肠道菌群、抗氧化、调节机体免疫力的作用[21]。

本研究结果显示，观察组治疗后化疗相关性胃肠道反应症状、血清胃肠激素水平、KPS评分、QOL评分改善情况均明显优于对照组，胃肠道反应治疗总有效率明显高于对照组。提示大肠癌术后化疗过程中配合中药理气降逆止呕方，能够有效调节血清胃激素水平，改善患者生活质量，缓解胃肠道不良反应，提高临床疗效。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。