我国药品检查过程中上市后变更风险的研究与控制

吴凡，廖辉军，梅蕾蕾，万欣，杜传龙，任峰

1.江西省药品检查员中心，江西 南昌 330029；2.南昌大学第二附属医院，江西 南昌 330006

药品是用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应证或者功能主治、用法和用量的特殊商品［1］，药品的安全性、有效性和质量可控性是满足“四个最严”的基本要求。药品变更贯穿于药品研发、生产、流通全生命周期中，其可能会对药品质量产生较大的潜在影响。国际上对药品上市前后的变更管理高度重视。在药品监管历史上，不乏由于药品处方、工艺、批量等变更导致的安全事件［2］。目前美国、欧盟、日本、中国、WHO 等多个国家和组织相继发布了药品上市前后变更指南，为制药行业和监管部门提供了很好的指导与借鉴。2019年12月1日起施行的新修订《药品管理法》从法律层面对药品变更提出了分类管理模式，由企业全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。2021 年1 月13 日，国家药品监督管理局发布的《药品上市后变更管理办法（试行）》要求药品上市许可持有人应履行主体责任，主动开展药品上市后研究，实现药品上市后全生命周期管理，并鼓励持有人运用新技术、新方法、新设备、新科技成果，不断改进和优化生产工艺，持续提高药品质量，提升药品安全性、有效性和质量可控性，但不得对药品质量产生不良影响或带来潜在风险。同时，针对持有人已实施变更的研究和验证结果不足以证明该变更科学、合理、风险可控，或者变更管理类别分类不当的，检查人员应具备相应的识别能力。这些新的要求也为药品监管带来了新的风险与挑战。

1 药品监管法规对药品变更的管理

1.1 我国新旧《药品注册管理办法》关于变更的简要对比

2007 年版《药品注册管理办法》将药品上市后变更事项的监管分成了国家药品监督管理局审批的补充申请事项，省级药品监督管理部门批准的补充申请事项和省级药品监督管理部门备案的补充申请事项三个层次。2020 年7 月1 日起施行的新《药品注册管理办法》及其配套文件根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，将变更分为三类：重大变更、中等变更和微小变更。其中，国家药品监督管理局负责重大变更及境外生产药品的中等和微小变更管理。省级药品监督管理部门负责辖区内中等、微小变更的备案、报告等管理工作。新法规按照变更对药品质量的影响程度实行的是基于风险的分类管理，相较老法规更为科学合理。如老法规对药品处方变更统一要求向国家药品审评部门提交，较为费时、费力，没有区分处方变更对药品质量的影响程度，而新规定对处方变更根据变更的种类和用量，采取分类管理方式，可以降低对低风险变更的资源投入。

1.2 药品变更概述

药品的变更应符合必要性、科学性、合理性要求。企业应基于对产品知识的不断积累和更新（例如经验知识、质量回顾分析、新技术的应用等），运用科学思维，遵循科学决策，以临床价值为导向，以药品质量提升为目的，实施药品变更。根据变更实施的时期，药品变更一般可分为上市前变更和上市后变更（也可分为：临床前变更、临床期间变更和临床后变更）；根据变更风险程度，分为重大变更、中等变更和微小变更；根据变更具体事项，一般可分为处方工艺变更、生产场地变更、质量标准变更、生产批量变更、包装材料变更、供应商变更和有效期/储藏条件变更等。药品变更可能涉及多种类型的关联变更，关联变更时需考虑各类变更之间的相互关系，一般按照技术要求较高的变更类别进行研究。

随着技术、设备、知识等的持续进步、改进与积累，药品上市后变更不可避免，且属于药品全生命周期管理的重要组成部分。目前不少国际组织和发达国家均对药品上市后变更发布了指导意见，总体原则与要求基本一致。详见表1。

表1 部分国际组织和发达国家对药品上市后变更的指导原则［3-11］

我国对药品变更的指导意见，基本参考了国际组织和发达国家的监管理念，基于科学与风险，对已上市药品变更提出了全面系统的指导意见。目前，浙江、山东、安徽、海南、辽宁、江西、贵州、山西等不少省份已经或即将发布《药品上市后变更备案管理实施细则》，对默示许可（Tell,Wait &Do）和报告并实施（Tell &Do）的具体备案、报告情形和监管方式提出了明确意见，指导上市后药品监管工作。国际组织和发达国家对药品变更的管理，详见表2。

表2 国际组织和发达国家对药品变更的管理分类及监管时限

运用药品质量风险管理（quality risk management，QRM）工具［12］，可有效指导日常监管工作，为药品检查人员分析研判变更的潜在风险提供指导。美国食品药品监督管理局（FDA）一直以来应用风险评估的方法对药品上市后变更进行监管。在20 世纪90年代，FDA 与Maryland 大学和其他大学通过速释口服固体制剂化学生产与控制（Chemistry,Manufacture and Control，CMC）的变更对药品性能、安全性和有效性影响的研究，确立了风险评估的方法［13］。质量风险管理贯穿于药品全生命周期。一套有效的质量风险管理方法可以在研发和生产过程对药品变更引起的潜在风险进行标识和控制。

2 新时期，药品上市后变更对我国药品检查的挑战

2.1 职业化专业化药品检查员队伍匮乏

多年来，我国药品检查员大多以兼职为主，且主要集中在省市级药品监管部门，尤其以市级药品监管人员居多。存在着检查员管理乱、使用难、流动大，知识结构单一，水平参差不齐，考核体系不科学，检查标准不统一，检查质量难保证等问题［14］。为提升我国药品检查员水平，提高药品检查质量和效率，2019 年国务院办公厅下发《关于建立职业化专业化药品检查员队伍的意见》［15］,要求在国家和省级层面建立职业化专业化药品检查员队伍。目前，各省均在加紧建立职业化专业化药品检查员队伍。如江西省在全国率先建立了“一办一中心六所”的体制机制模式，全额拨款事业编制达到148名；重庆市新组建成立了4 个直属检查局，行政编制达到218 名；天津新组建成立了5 个区域性的药品监督管理办公室，行政编制达到150 名；山东省在原审评认证中心的基础上，加挂药品监督管理局查验中心牌子，增加事业编制150 名。纵观国际主流国家和组织，如英国药品及健康产品管理局、欧盟药品管理局、FDA 的药品检查工作基本是由专职检查员完成［16］。但是，药品检查员队伍的培养不能一蹴而就。优秀的药品检查员需具备丰富的知识储备和良好的风险控制理念，懂得运用质量源于设计（Quality by Design，QbD）的思维分析研判检查过程遇到的变更风险，进而做出科学、合理的判断结论，既保证药品质量，又避免过度监管对行业带来的不利影响。因此，职业化专业化药品检查员队伍的建立仍然面临着不小的挑战。

2.2 药品检查员未能形成完善的风险管理理念

药品检查是药品监管部门对药品生产、经营、使用环节的相关单位遵守相关法律法规和规章制度、执行相关质量管理规范和药品标准等情况进行检查、调查、处置的行政行为［17］。主要针对的是“既定条件”的监督检查，强调的是对法律、法规、规章、规范、指南、标准、工艺等的严格执行情况。新时期药品监管部门对药品变更管理方式的转变，要求检查员还需在“未知条件”（如变更）发生时需具备科学、合理的风险研判能力，即要求检查员具备一定的药品审评能力。药品审评是指审评人员基于“风险获益比”理念，对申请人提交的药品临床和上市申请资料反映的药品安全性、有效性、质量可控性，研究科学性、合理性，数据真实性、完整性和可追溯性进行全面评估的过程。早在2015 年国务院发布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》［18］中就明确提出了要建立以审评为主导、检查检验为支撑的技术审评体系，药品审评员与检查员知识体系的相互渗透必然是一种趋势。比如，FDA 就不同于其他国家和组织，在检查中未引入缺陷分级模式，检查员须在对检查结果综合评估的基础上决定企业是无需整改（No Action Indicated，NAI）、自愿整改（Voluntary Action Indicated，VAI），还是强制整改（Official Action Indicated，OAI），并进一步决定是否要对企业发放警告信（Warning Letter）或停产等措施［19］。相比于根据缺陷分级和缺陷数量采取相应措施的情况，FDA 对检查员的风险识别与判断水平提出了更高要求。而现阶段我国药品检查员大多不具备完善系统的审评理念和知识，对日常检查过程中涉及的药品上市后变更问题，不能针对性处理，这可能导致“一刀切”现象的出现。监管过度，可能为监管部门和企业产生较大分歧埋下伏笔；监管过松，又存在着较大风险隐患。

2.3 企业质量管理理念和技术水平有待进一步提高

目前，企业是药品质量的主体，企业的质量管理理念和水平直接关系到药品的质量是否能够始终如一地满足公众用药需求。我国医药工业经过多年的快速发展，取得了巨大进步，但是与跨国制药企业相比，在人才储备、管理理念、品种申报等方面仍然存在着不小的差距。新法规提出，企业是药品上市后变更实施的主体，对企业的变更管理水平提出了更高的挑战。如缺乏基于科学的变更风险评估方法，缺乏充分的分级程序来确定对已验证的工艺变更进行论证时所需的检测、验证和文件执行程度；变更的分级不一致，出现变更分级矛盾的现象。

2.4 药品检查中上市后变更的缺陷识别与分析

近年来，我国医药工业快速发展，基本告别了缺医少药的年代，人民群众对药品质量的追求不断提高，也对监管部门和企业提出了更高的要求和挑战。由于历史原因，我国较早上市的部分药品质量与国际先进水平存在一定差距；药品质量设计存在固有缺陷、工艺研究不充分，导致无法按照已批准的生产工艺生产药品，或者工艺稳健性较差；又或因为市场竞争、成本、技术进步等原因出现了大量药品上市后变更的情况。从国家药品审评中心（Center for Drug Evaluation of NMPA，CDE）2013-2019 年中药、化药、生物制品补充申请的受理情况来看，每年相应补充申请受理量基本占据了全年对应注册申请受理总量的40%左右，有的甚至高达70%。其中，2013-2015 年化药补充申请占比略低，主要是因为药品审评审批制度改革前存在大量仿制药低水平重复申报现象，间接拉低了补充申请的占比，但是其绝对受理量依然在每年2000件左右。2016-2017 年化药补充申请受理量和注册申请受理总量均有一定程度的下降，主要是因为改革带来的连带影响。随着改革的持续推进，行业逐渐适应新的政策，2018-2019 年化药补充申请受理量和注册申请受理总量均有大幅回升。详见表3。

表3 2013-2019年国家药品审评中心补充申请受理量及其在注册申请受理总量中的占比情况

除此，尚有不少变更在没有经过完整、规范研究的前提下即已实施，从而在检查中产生了大量关于变更的缺陷，其中不少企业都被要求停产整顿。（1）批量变更问题。部分企业对产品批量放大研究不足，对工艺验证理解不够，品种的工艺验证方案设计不科学。如某一普通口服固体制剂在上市后申请变更内包材时，为节约成本，使用与大生产设备原理一致，但规格、型号较小的设备生产样品，没有考虑到设备变更和批量改变对药品质量产生的潜在影响，难以判断小批量样品质量与大生产线生产药品质量是否一致。类似的，另外一家单剂量包装的口服固体制剂企业采用实际大生产线生产药品，最后包装时，用新的内包材包装部分产品用于变更研究。该品种为普通剂型，且关键生产工艺和质量控制未有变化，仅仅在内包装工序使用了新的内包材，企业需要保证后续变更研究数据真实、内容充分，风险才能相对可控。（2）工艺变更问题。某一注射用原料药生产过程中，将原有的重结晶溶剂由水改为了盐水。企业未能开展充分的研究证明结晶溶剂的变化是否对产品质量产生影响。该原料药溶解性一般，改为盐水后原料药析出速度和程度可能会增加，有可能对原料药质量产生影响，同时在长晶过程中可能会夹杂NaCl 杂质。鉴于此，企业需要提供充分的研究，证明变更后原料药粒度、密度、水分、晶型、稳定性等未发生变化，同时增订新的内控方法，控制产品NaCl 的含量，证明变更前后产品整体质量未有变化，风险才能相对可控。（3）设备变更问题。某一注射用原料药生产企业，变更了最后一步原料药的粉碎设备，导致无菌粉针制剂澄清度不合格。经调查发现，新的粉碎设备存在与原料药直接接触的橡胶，粉碎过程中，橡胶产生极微小的碎屑带入成品原料药中，这一变更会对注射用粉针制剂产生较高风险。类似的，对于小容量注射剂，由于存在配液、过滤等工艺步骤，会将不溶性碎屑过滤除去，那么引入到制剂中的风险则相应小得多。而对于口服固体制剂而言，这一问题甚至很难被发现。本案例主要说明同一变更，不同的工艺或品种产生的风险可能会有较大差异，需要综合判断。但是，并不建议在发现问题时，因为风险较小，就不采取控制措施。（4）过量投料问题。一般不提倡在药品生产中过量使用原料药，以补偿药品在生产或其有效期内的降解。一般情况下，原料药用量变化哪怕只有±3%，也可能对后期药理刺激性、临床疗效带来不可预估的变化和风险［20］。因此，从药品监管的风险控制角度，除非必要的情况下，过量投料是不被认可的。但有些药物由于本身的稳定性极差，目前的生产工艺水平不能完全抑制其降解或者此类药物即使降解也不会造成安全性风险，故仍然允许过量，如维生素A 的制剂可允许过量20%［20］，但是这一“大门”几乎是关闭的，不建议参考该思路申请过量投料。

3 我国药品上市后变更检查的思路分析与建议

药品上市后检查可考虑遵循“以风险为基础，以品种为主线”的原则，采取“双随机”“回头看”等多种方式，结合抽验、不良反应监测、投诉举报等风险信号，突出问题导向，将有限的检查资源向涉及变更的企业或品种倾斜，增强药品检查的针对性，切实防控药品风险隐患。

3.1 分析研判变更风险

充分评估变更对药品关键质量属性的影响是至关重要的。药品的关键质量属性（Critical Quality Attributes，CQA）是指在适当的限度、范围或分布之内的物理、化学、生物或微生物学性质或特性，以确保预期的产品质量，可对药品安全性、有效性产生较大影响［21］。开展药品上市后检查前，检查员可根据产品特性，充分研究与调研，初步评估变更对药品质量可能的潜在影响，带着问题去检查，做到心中有数、有的放矢。现场检查时，充分运用QbD 理念，查看企业以往研究数据，基于已有知识和对生产工艺的积累充分评估变更带来的影响。但需要说明的是，根据QbD 理念，在对产品进行合格性判定时，样品质量是否符合放行标准并不是唯一的判定依据，药品质量的核心是企业的质量管理体系，而不仅仅是药品的质量标准［22］。比如，检查中某一批次药品稳定性考察结果变化趋势较其他批次不同，近效期时存在接近上下限的情况，即使符合质量标准，也应重点调查，及时排除风险。

3.2 灵活运用检查技巧，注重积累总结

一个优质的企业，在变更发生时都会有很好的培训教育。现场检查时可对有关岗位工作人员的理论知识和实际操作能力进行考察，从而侧面反映企业的质量管理能力。有效的沟通，也可以更好地理解企业启动变更的真实原因。同时，也要注意收集平时检查中遇到的典型问题，及时归纳总结，做到举一反三、有理有据，为今后的检查提供指导。

3.3 促进审评员和检查员知识体系的相互渗透，注重检查员知识更新

药品全生命周期管理过程中，药品审评与检查既有区别，又有联系。懂得运用审评思维服务检查工作，可以极大提升检查的质量和效率。检查员需要加强理论知识学习和更新，同时多向一线人员学习请教，提高检查技能。加强审评人员和检查人员之间的沟通，提升部门协作效率，为药品上市后检查打下良好基础。

4 结语

药品检查是监管部门保证药品质量的重要手段，检查过程中加强药品上市后变更的管理，对保证药品安全、有效、质量可控至关重要。企业与监管部门需要懂得运用风险管理理念，深刻认识变更对产品质量的影响，加强对变更的管控，确保药品质量。