晚期直肠癌患者使用奥沙利铂联合卡培他滨致严重腹泻1 例分析

孙瑞雪，江洁，付文玲，赖永权

1.南昌大学第一附属医院高新医院，江西 南昌 330096；2.南昌大学第一附属医院，江西 南昌 330006

在我国，结直肠癌的发病率和死亡率一直逐年飙升。据中国癌症统计数据显示：2018 年我国结直肠癌发病率已在全部恶性肿瘤中居第3 位，且还在持续上升［1］。目前，结直肠癌的治疗主要以手术、化疗、放疗、分子靶向治疗及免疫治疗为主，且化疗仍然是结直肠癌治疗的基石。奥沙利铂和卡培他滨是结直肠癌辅助性及姑息性全身治疗的重要化疗药物。其不良反应的发生也备受医师、临床药师们的关注。研究者全程参与了1 例晚期直肠癌患者使用奥沙利铂和卡培他滨化疗后严重腹泻救治的整个过程，对该例患者进行了药学监护，现对该病例进行回顾性分析与总结，为临床用药提供参考。

1 病例概况

男性，64 岁，体质量46 kg，体表面积1.56 m2。本次因“直肠癌术后1 月余，1 周期化疗后18 d，腹泻5 d”入院。

患者自2021 年4 月因便血，行腹部CT 检查示直肠癌双肺转移可能性大。后行肠镜检查，病理活检示直肠高级别上皮内瘤变。于2021 年4 月30 日，患者在全麻下行腹腔镜下MILES 术+肠粘连松解术+洛铂腹腔冲洗术，术后病理示直肠癌中分化腺癌。患者2021 年5 月27 日开始行第1 周XELOX 方案化疗，具体为：奥沙利铂 200 mg，静脉滴注，d1+卡培他滨 1.5 g，口服，2 次/d，服2 周停1 周。行奥沙利铂化疗后，观察患者一般情况可，病情平稳，予以出院继续自行口服卡培他滨治疗。患者口服卡培他滨第13 天开始出现恶心、呕吐、上腹部疼痛、腹泻、造瘘口水样便排出，在当地医院就诊后症状未见缓解。2021 年6 月14 日晚患者因腹泻症状持续加重伴腹痛、发热入院。

既往史：患者20 余年前有十二指肠溃疡病史，用药情况不详。否认糖尿病、高血压、心脏病史，否认结核、肝炎等传染病史，否认其他手术、输血史，无药物、食物过敏史。

2021 年6 月15 日部分辅助检查结果。血常规：白细胞计数1.16×109/L，中性粒细胞计数0.52×109/L，红细胞计数3.70×1012/L，血红蛋白110 g/L，血小板计数79×109/L；尿液分析三项：蛋白质1+，0.3 g/L，尿胆原+-，17 μmol/L；粪便常规（三项）：便隐血试验阳性（+），镜检红细胞3～6/HP，镜检白细胞+/HP；小生化（35 项）：总蛋白46.3 g/L，白蛋白28.3 g/L，球蛋白18.00 g/L，前白蛋白101 mg/L，天冬氨酸转氨酶11 U/L，碱性磷酸酶37 U/L，胆碱酯酶1 963 U/L，肌酸激酶48 U/L，乳酸脱氢酶119 U/L，葡萄糖6.7 mmol/L；电解质：钾2.95 mmol/L，钠130.9 mmol/L，钙1.95 mmol/L；C 反应蛋白：59.48 mg/L，血清淀粉样蛋白A：253.2 mg/L。

入院诊断：（1）直肠癌中分化腺癌术后双肺转移Ⅳ期；（2）骨髓抑制；（3）胃肠炎；（4）电解质紊乱；（5）低蛋白血症；（6）伤口感染；（7）结肠多发息肉；（8）乙状结肠管状腺瘤；（9）十二指肠溃疡。

2 主要诊疗经过

患者入院后造瘘口持续排出黄绿色水样粪便，进食后腹痛，畏寒、发热，体温最高达38.5 ℃，精神、睡眠、食欲差。患者化疗1 周期后骨髓抑制3级，胃肠道反应3～4 级，严重粒缺伴发热，予以亚胺培南／西司他丁（1 g，3 次/d）抗感染，重组人粒细胞刺激因子注射液（200 μg，1 次/d）升白细胞，盐酸洛哌丁胺胶囊（首剂4 mg，之后每4 小时服2 mg）、蒙脱石散（3 g，3 次/d）止泻，注射用奥美拉唑钠（40 mg，1 次/d）抑酸保护胃黏膜，人血白蛋白注射液（10 g，1 次/d）纠正低蛋白血症，患者虚弱，不能正常进食，予以静脉补液纠正电解质紊乱及营养输液。对症支持治疗后第2 天，患者情况未见好转且有加重，评价为4 级腹泻，情况可危及生命。临床药师与医师商议后予以患者加用奥曲肽（100 μg，3 次/d）进行抗腹泻治疗。

2021 年6 月17 日患者情况仍未见好转，且接危急值报：白细胞计数0.52×109/L。考虑患者严重腹泻是化疗药物引起的胃肠黏膜损伤导致，修复黏膜可能需要一定时间，继续予以支持治疗。考虑患者已服用盐酸洛哌丁胺胶囊超过48 h，临床症状仍未改善，临床药师建议停用盐酸洛哌丁胺胶囊，医师采纳。2021 年6 月18 日患者造瘘口仍排出大量粪便，但开始出现粪渣，继续支持治疗，并加用铬酸梭菌肠球菌三联活菌散（1 g，3 次/d）调节肠道。临床药师嘱患者家属，铬酸梭菌肠球菌三联活菌散用不超过37 ℃的温水给患者泡服，并与抗感染治疗药物前后相隔2～3 h，告知护士在静滴抗感染药物时提醒患者家属。2021 年6 月20 日患者情况较前稍缓解，复查血常规、电解质等较前有所恢复，血常规情况变化可见图1。肛门分泌物培养提示棒状杆菌属，对青霉素敏感，对喹诺酮类药物耐药，给予患者阿莫西林克拉维酸钾（1.2 g，3 次/d）抗感染治疗。2021 年6 月22 日患者症状较前好转，白细胞、中性粒细胞恢复正常（见图1），予以抗感染降阶梯及对症支持治疗。2021 年6 月25 日患者无明显腹痛，无恶心、呕吐，无腹泻、便秘，精神、睡眠、食欲较前恢复，造瘘口排便正常，小便正常，血细胞较前恢复（见图1）。经全面治疗，患者腹泻、感染得到有效控制，骨髓抑制、低蛋白血症、电解质紊乱基本恢复，血清钾3.18 mmol/L，予以口服氯化钾缓释片（1 g,3 次/d）。患者未诉不适，精神、睡眠、食欲较前大有好转，大小便正常。于2021年6 月28 日出院。临床药师嘱患者出院后注意休息，合理膳食，加强营养，继续口服氯化钾缓释片（2 片，3 次/d），3 d 后当地复查电解质。

图1 患者治疗期间血常规变化

3 讨论

3.1 重度腹泻发生原因及机制分析

患者术后行XELOX（奥沙利铂200 mg，静脉滴注，d1+卡培他滨1.5 g，口服，2 次/d 服2 周停一周，1 次/3 周）方案化疗1 周期，且属于首次化疗并在口服卡培他滨第13 天出现消化道症状。根据《CSCO 结直肠癌诊疗指南（2021）》［2］推荐的化疗方案和药物用法用量，结合患者病情、体表面积等基本情况，得出患者在治疗方案和用法用量方面均合理，不存在因不合理用药或剂量计算失误而导致的严重不良反应。

已知奥沙利铂和卡培他滨都可能导致患者发生腹泻。奥沙利铂在铂类药物中引起化疗相关性腹泻的发生率最高，达41%，3 级以上发生率为5%［3］，特别是当与5-FU 联合应用时，发生严重腹泻的可能性会更大。奥沙利铂属于第3 代铂类药物，其对肿瘤细胞的杀伤作用较其他铂类要强。奥沙利铂属细胞周期非特异性药物，通过作用于DNA 而发挥其细胞毒性。对于消化系统肿瘤患者，奥沙利铂引起腹泻的不良反应是药物在胃肠道对快速分裂细胞的非特异性毒性反应所致［4］。

卡培他滨在治疗中引起腹泻的发生率也较高，且其引起3～4 级严重腹泻的发生率为10%～20%［5］。卡培他滨是5-FU 的前体药物，是一种新型的口服制剂，可以模拟持续输注5-FU 的抗肿瘤作用［6］，口服后经肝脏和肿瘤组织中酶的催化，在肿瘤细胞中转换为具有细胞毒性的5-FU 起作用。5-FU 治疗相关性腹泻常为水样或血样便，符合该例患者情况。5-FU被磷酸化之后，对增殖的小肠细胞会比较敏感，可致小肠黏膜的损伤、肠壁细胞的坏死及炎症发生，破坏分泌和吸收细胞数量之间的平衡，从而导致腹泻。另外，5-FU 的生物利用度方面也具有不确定性，可能出现不可预测的5-FU 血清水平，从而导致因患者自身条件而产生的差异。而患者之间的差异可能取决于基因所决定的二氢嘧啶脱氢酶（DPD 酶）。DPD酶是5-FU 分解代谢的限速酶，其活性的高低可以直接影响5-FU 的毒副反应［7］。DPD 酶广泛表达于肝脏、胰腺、胃肠道黏膜等组织中，若患者胃肠黏膜上缺乏DPD 酶的表达，可能将导致消化系统毒性效应增强。

患者化疗后，出现Ⅳ级骨髓抑制合并发热、感染，白细胞最低至0.52×109/L，中性粒细胞计数也低至0.15×109/L，便隐血试验阳性（+），C 反应蛋白59.48 mg/L，血清淀粉样蛋白A 253.2 mg/L，体温＞38.0 ℃。不排除患者因重度骨髓抑制合并感染而导致消化道症状。以上原因可能共同作用，导致患者严重腹泻的发生。

根据以上分析及药品不良反应因果关系评价原则：（1）已知奥沙利铂和卡培他滨可能导致严重腹泻；（2）患者应用奥沙利铂和卡培他滨与严重腹泻反应发生时间顺序合理；（3）该例患者为首次化疗，可排除其他药物导致的毒性反应；（4）患者停药后接受相关对症支持治疗，反应好转。综上分析，患者发生严重腹泻很可能是奥沙利铂和卡培他滨所致。

3.2 化疗相关性腹泻的治疗措施

化疗相关性腹泻是肿瘤化疗中常见的不良反应，3～4 级以上严重腹泻的发生可能危及患者的生命，必须给予高度重视。在本例患者救治好转后，将化疗相关性腹泻的治疗措施进行总结：（1）患者腹泻后容易出现脱水及电解质紊乱，及时给予补液和维持电解质的平衡尤为重要，轻度腹泻患者可给予口服补液，3～4 级重度腹泻患者首选静脉补液［8］，可每日通过监测尿量来观察纠正情况；（2）给予洛哌丁胺、蒙脱石散控制腹泻症状，洛哌丁胺给予起始剂量4 mg，之后每2～4 h 给药2 mg，但应注意每日最高剂量不超过16 mg，且在给药48 h 后症状无改善应停药；（3）对于洛哌丁胺治疗效果不佳的3～4级腹泻患者，可给予奥曲肽100～150 μg，3 次/d 进行治疗，难治性腹泻患者在接受奥曲肽治疗后可能达到缓解［8］；（4）还可加用丙氨酰谷氨酰胺，对受损的肠黏膜有修复作用；（5）益生菌可以通过刺激肠上皮细胞的增殖，从而促进被化疗药物损伤的肠黏膜修复［9］，可帮助患者改善相关症状，也可以起到一定的预防作用，但应注意与抗生素的用药时间间隔应在2～3 h 以上，并用37 ℃以下的温水服用；（6）对于合并白细胞、中性粒细胞严重降低的腹泻患者，应给予粒细胞集落刺激因子进行治疗，直至恢复或接近正常水平；（7）对于合并感染、发热的患者，给予抗生素治疗，但需警惕头孢类药物易导致的伪膜性肠炎；（8）对于5-FU 用药过量或相关性重度腹泻患者，还可以使用解毒剂尿苷三乙酸酯进行解救，但需在应用5-FU 或卡培他滨后96 h 以内进行解救［10］，本例患者入院时已错过尿苷三乙酸酯的最佳解救时机，未考虑给予解毒剂的治疗；（9）密切监护患者情况，并做好患者心理辅导。

4 结语

奥沙利铂与卡培他滨目前已广泛应用于消化道肿瘤的治疗，给患者带来生存获益的同时，我们也应该警惕药物给患者带来的相关不良反应，严重的不良反应甚至会危及患者的生命。临床药师全程积极参与了本例患者的救治，与临床医师共同制定救治方案，为医师提供相关用药咨询，给患者提供全程药学监护。经过医师、护士及药师的共同努力，本例重度腹泻患者救治成功。

作为临床药师，应严格审核医嘱，为临床医师提供专业的用药咨询及用药建议，对患者进行全程用药监护，做好患者用药教育，避免因不合理用药和患者自行用药不当等因素导致药品不良事件的发生。在跟进药物疗效的同时，要更加关注用药安全性问题，与医师、护士一起，共同保障患者用药的安全性和有效性。