血清25-羟基维生素D缺乏与AECOPD临床分级的相关性研究

商娜 刘慧珍 李培兰 聂文娟 王娜 秦卓 刘芦姗 李俊玉

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种慢性炎症反应，以持续呼吸症状和气流受限为特征。慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是指呼吸道症状的急剧恶化，导致额外的治疗,是导致COPD死亡的重要原因。AECOPD最常见的原因是呼吸道感染。近年来，25-羟基维生素D[25-hydroxyvitamin D,25(OH)D]被证实具有抗感染、免疫调节等作用，可参与全身炎症反应的发生，对AECOPD患者具有重要意义。已经有多项研究探讨了25(OH)D与COPD的相关性，发现COPD患者的25(OH)D水平缺乏且与COPD分期明显相关[1]。但是关于25(OH)D水平缺乏与AECOPD临床分级相关性的研究较少，本文主要探讨25(OH)D水平缺乏与AEC0PD患者临床分级的相关性。

资料与方法

一、一般资料

选取2017年11月至2019年10月本院急诊科就诊的AEC0PD患者120例作为观察组，另选取同期本院呼吸科门诊就诊的稳定期COPD患者120例作为对照组。观察组男72例(60.0%)，女48例(40.0%)，平均年龄(68.52±7.24)岁；对照组男64例(53.3%)，女56例(46.7%)，平均年龄(66.63±6.82)岁。采集所有入选患者的基本临床资料，包括年龄、性别、身高、体重及吸烟、慢性病等情况。2组患者性别、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

入选标准：① AECOPD或COPD稳定期患者； ②年龄≥18岁。

AECOPD诊断标准参照“AECOPD诊治中国专家共识”中2017年更新版定义的标准[2]，即：呼吸症状急性恶化,导致需要额外的治疗[3]。COPD患者均符合《慢性阻塞性肺疾病诊疗规范(2011 版)》中的相关诊断标准[4]。

排除标准：①支气管扩张症；②支气管哮喘；③恶性肿瘤；④1型糖尿病；⑤严重的心、肝、肾功能不全；⑥自身免疫性疾病；⑦中枢及周围神经系统疾病影响通气功能；⑧近6个月内曾使用维生素D制剂。

剔除标准：中途自愿退出研究或失访。

所有研究对象均知情同意且愿意接受本研究，并签署知情同意书。

二、研究方法

根据2017年AECOPD诊治专家组提出的分级方法，将观察组AECOPD患者按照疾病严重程度分为临床Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级[2]。所有入组患者24小时内完善白细胞(white blood cell，WBC)、超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hsCRP)、降钙素原(procalcitonin，PCT)及血清25(OH)D水平的测定。

1 血清25(OH)D水平的测定 所有入组患者24小时内采集空腹静脉血3 ml，应用电化学发光法检测血清25(OH)D，采用罗氏E601全自动免疫分析仪及配套试剂盒，由我院检验科统一进行化验。外周血血清25(OH)D<20 ng/ml标记为25(OH)D缺乏[5]。

2 体质量指数(body mass index，BMI) 计算患者BMI[BMI(kg/m2)=体重/身高2]。按照中国肥胖问题工作组织2002年提出的中国成年人体质量评价体系[6]分组，将本研究试验组分为三组：低体重组(BMI<18.5 kg/m2)；正常体重组(18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2)；超重及肥胖组(BMI≥24 kg/m2)。

三、统计分析方法

结 果

一、观察组和对照组基线资料比较

本试验中观察组和对照组年龄、性别无统计学差异，观察组吸烟比例明显高于对照组、BMI低于对照组(P<0.05)；观察组25(OH)D水平明显低于对照组，差异具有统计学意义(P=0.004)；WBC、hs-CRP、PCT水平均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.001)(见表1)。

表1 基线资料比较

二、25(OH)D缺乏与AECOPD临床分级相关性的分析

根据临床分级将AECOPD患者分为轻、中、重组，比较各组间25(OH)D缺乏比例，差异有统计学意义(P=0.007)，AECOPD 临床分级高的患者，25(OH)D缺乏比例明显高于分级低的患者(见表2)。全面的组间两两比较显示，AECOPD Ⅰ级与Ⅱ、Ⅲ级组间差异具有统计学意义(P<0.05)(见图1)。

三、25(OH)D缺乏与吸烟、BMI的相关性

吸烟组25(OH)D缺乏比例明显高于不吸烟组，差异具有统计学意义(P=0.041)。不同BMI水平组间25(OH)D缺乏比例无统计学差异(P=0.193)(见表3)。

表2 AECOPD分级与25(OH)D缺乏相关性的分析[n(%)]

图1 AECOPD分级与25(OH)D缺乏的相关性

表3 AECOPD患者25(OH)D缺乏与吸烟、BMI相关性的分析[n(%)]

四、多因素logistic回归分析

通过单因素logistic回归筛选变量进行多因素logistic回归，校正年龄、性别因素后，显示hs-CRP、25(OH)D缺乏是AECOPD的独立影响因素；与25(OH)D非缺乏者相比，25(OH)D缺乏者AECOPD的优势比(Odds ratio, OR)为3.871(见表4)。

表4 AECOPD的多因素Logistic回归分析(n=240)

讨 论

目前，COPD是导致全球范围内人类死亡的第四位病因，2020年可能居至第三位[7]，2012年因COPD死亡的人数高达3亿。AECOPD的发作是导致COPD患者肺功能下降的重要因素，COPD患者每年发生急性加重0.5～3.5次，是导致COPD死亡的重要原因，并且造成了严重的社会经济负担。因此，COPD患者合理用药、积极控制合并症，努力减少AECOPD发作的次数，是临床医生面临的巨大挑战。

维生素D是一种固醇类衍生的脂溶性维生素，据统计全世界约有一半的人口存在维生素D的缺乏。维生素D在人体内的主要储存形式是25(OH)D，故可通过检测血清25(OH)D的浓度来反映总维生素D的水平。维生素D在维持血清钙磷浓度的稳定，保持机体良好生长发育方面的作用是公认的，近年来的越来越多的研究[8-9]证实了25(OH)D在COPD的发生发展中的重要作用，并且维持25(OH)D一定的水平对减少AECOPD的发作具有重要意义。

慢性阻塞性肺疾病全球创议(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)根据患者的症状、气流受限程度、急性加重发生风险、合并症，依据症状、急性加重发生风险将COPD患者分为A—D组[10]。Shan Sanket[1]进行的病例对照研究表明COPD中D组患者的25(OH)D缺乏比例最高。Zhu等[11]进行的一项关于维生素D与COPD风险、严重程度及急性加重的meta分析显示，AECOPD患者的25(OH)D水平显著低于COPD稳定期的患者。王琴琴等[12]对COPD患者外周血25(OH)D与肺功能的相关性研究中指出AECOPD组与COPD稳定期组25(OH)D缺乏率明显高于健康对照组，AECOPD组25(OH)D缺乏率明显高于COPD稳定期组。本文的研究结果与既往研究结果一致，提示低水平的25(OH)D与AECOPD的发生相关。可能的机制是维生素D缺乏可引起呼吸道黏膜上皮角质化病变，导致呼吸道抵抗力下降，免疫功能紊乱，从而促进感染的发生及急性加重[13]。

目前AECOPD严重程度的评估主要是根据患者的症状体征、肺功能测定及既往严重情况及治疗情况等进行，但在急诊科，由于大多数AECOPD患者评估气流受限存在困难、既往病史资料不完善，因此上述评估方法难以实现。本研究对AECOPD患者进行临床分级，根据有无呼吸衰竭、呼吸频率、意识状态、低氧血症纠正情况、血气分析PaCO2变化情况，将AECOPD分为3级，这对就诊急诊的AECOPD患者进行病情严重程度评估是比较实用的。本试验显示AECOPD患者临床分级越高，25(OH)D的缺乏越明显，AECOPD临床分级Ⅲ级患者25(OH)D缺乏比例明显高于Ⅰ级患者，提示25(OH)D缺乏与AECOPD严重程度相关。

吸烟是维生素D缺乏的重要危险因素，吸烟通过影响维生素D受体的表达，减少肺上皮细胞维生素D的产生导致维生素D的缺乏[14-15]。本研究亦发现吸烟组25(OH)D缺乏比例明显高于不吸烟组。但关于吸烟患者维生素D水平的研究结论也存在不一致性。丁炎等[16]研究发现吸烟组患者血清中的维生素D水平和肺组织中维生素D受体mRNA和蛋白表达水平明显高于非吸烟组，从而实现维生素D对肺功能的保护作用。

随着人民生活水平的提高，肥胖越来越成为公众突出的问题，据统计预计到2035年，全球肥胖人口将达到30亿[17]。既往研究表明低维生素D状态与肥胖风险增加有关，维生素D可能通过调节脂肪细胞分化、凋亡及脂质代谢影响肥胖，维生素D缺乏发生率随着BMI的增加而增加[18]。Looker[19]发现成人BMI每增加1 kg/m2，25(OH)D血清浓度下降0.74 nmol/l，腰围每增加1 cm，血清25(OH)D浓度下降0.29 nmol/L。Shan Sanket[1]的研究却发现低BMI的患者25(OH)D缺乏更明显。本研究发现不同BMI水平组间25(OH)D缺乏比例无统计学差异。两者之间的具体机制及相关性仍需大样本量的研究进行证实。

AECOPD最常见的诱因是感染。WBC是一种临床常用且容易检测的传统炎症反应标志物之一，感染尤其是细菌感染时通常伴随WBC的升高。但是，WBC受许多因素影响，对感染的判断缺乏敏感性和特异性。血清hs-CRP是常见的系统性炎症标记物，因此在AECOPD患者中hs-CRP迅速增加，恢复期时可明显下降。PCT是降钙素的前肽，是一种无激素活性的糖蛋白，不受激素或免疫抑制剂的影响，与细菌感染的严重程度及预后密切相关，在炎症早期升高较CRP出现要早，更能够及时反映炎症、感染过程。因此，上述指标均可以作为AECOPD发作的重要观察指标[20-21]。本研究显示AECOPD患者WBC、PCT、hs-CRP水平均明显高于COPD稳定期患者，差异有统计学意义，这与既往的研究结果一致[22]。本研究通过多因素logistic回归分析证实hs-CRP的升高及25(OH)D的缺乏是AECOPD的独立危险因素。这为补充维生素D可能会降低AECOPD发生风险提供了重要依据，目前多项研究也证实了该观点。Khan等[23]为120例AECOPD患者进行补充维生素D，并进行为期6个月的监测，发现补充维生素D可以明显降低COPD急性加重的风险。李勇等[24]对150例AECOPD患者研究表明维生素D的补充可降低COPD急性加重的风险，同时高剂量补充维生素D的效果，优于常规剂量补充维生素D，但对于最终的病死率无明显意义。未来可针对血清25(OH)D缺乏的患者进行补充维生素D后进一步研究。

综上所述，本研究证实AECOPD临床分级重者，25(OH)D缺乏明显。因此，早期检测AECOPD患者血清25(OH)D可能对其危险分层的判断具有重要意义。本研究存在一定不足，本研究为单中心研究，尚需大规模的更多高质量研究予以验证。