肺奴卡菌感染性脓肿患儿1例临床治疗的药学监护

王志鹏，朱健恩，陈璐，喻鹏久，魏理

奴卡菌是一种革兰阳性菌，广泛存在于自然界中，可引起局限性或播散性、急性或慢性化脓性疾病，主要通过呼吸道、破损皮肤、消化道进入体内致病，其中肺部是最常见的感染部位，占70%～80%[1]。细胞免疫是机体抵抗奴卡菌感染的主要途径，若机体患有免疫功能低下或细胞免疫缺损性基础疾病，可导致奴卡菌感染风险增加[2]。近年来，随着免疫抑制剂在各种自身免疫相关性疾病、肿瘤化疗及器官移植术后的广泛应用，奴卡菌感染的发病率呈逐年增长趋势。本文主要报道临床药师参与1例肺部奴卡菌感染性脓肿患儿的临床治疗方案的制定，协助临床医师评估患者用药情况并实施药学监护，促进临床合理用药。

1 资料与方法

1.1 病例摘要 患儿，女，13岁，体质量43 kg，于2016年4月出现右侧眼睑下垂，未予以治疗，2018年7月当地医院确诊“重症肌无力”，开始规律服用醋酸泼尼松、溴吡斯的明、硫唑嘌呤治疗。2020年1月出现发热、咳嗽，曾在当地医院住院治疗，胸部CT提示双肺感染,左上肺实质性病变伴肺脓肿。期间完善PPD、T-SPOT、结核痰培养阴性，痰培养可见白色念珠菌及葡萄球菌，先后予头孢哌酮钠舒巴坦钠(1月26日-1月30日)、万古霉素(1月26日-2月15日)、利奈唑胺(2月15日-2月19日)抗感染，丙种球蛋白调节免疫，氟康唑抗真菌治疗，效果欠佳，2020年3月10日转至广州医科大学附属第一医院继续治疗。入院后胸部CT提示两肺支气管扩张并感染，拟左肺上舌段脓肿形成；血常规提示：白细胞(WBC)8.86×109/L，中性粒细胞比率(N)86.2%，淋巴细胞比率(L)8.1%，红细胞(RBC)3.52×1012/L，血红蛋白(Hb)104 g/L，血小板(PLT)312×109/L。超广谱病原微生物mNGS检测提示：EB病毒阳性、烟曲霉阳性；真菌培养及鉴定(肺泡灌洗液)：烟曲霉；多次肺泡灌洗液一般细菌涂片检查提示:可疑奴卡菌，先后予头孢哌酮钠舒巴坦钠(3月10日-4月17日)，氟康唑(3月10日-3月12日)，替考拉宁针(3月11日-4月6日)，复方磺胺甲噁唑(3月12日至今)，伏立康唑(3月12日-4月15日)，阿昔洛韦(3月16日-4月2日)，亚胺培南西司他汀(4月6日-4月15日)抗感染治疗，予硫唑嘌呤(3月11日-4月17日)，溴吡斯的明(3月11日-4月17日)，醋酸泼尼松片(3月11日-4月17日)治疗重症肌无力，于4月17日病情好转，予“利奈唑胺片、伏立康唑片、醋酸泼尼松片、硫唑嘌呤片、溴吡斯的明片和复方磺胺甲噁唑片”等药出院。出院后患儿体温稳定，咳嗽无增多，痰量不多，色不黄，无气促、气喘和呼吸困难，于2020年5月16日医院门诊复诊，体温正常，咳嗽、咯痰，痰量较前减少，CT示支气管扩张合并感染较前减少，支扩基本改善，拟左上肺舌段脓肿较前缩小；血常规提示:WBC 3.84×109/L，N 44.5%，Hb 77 g/L，PLT 78×109/L，出现三系血细胞减少，拟入院完善检查及治疗。入院前泼尼松已减量至维持量15 mg隔天服用1次。

入院诊断：肺脓肿；左下舌段狭窄；支气管扩张；重症肌无力

治疗计划：患儿入院后予抗感染、祛痰、雾化及重症肌无力治疗，完善血生化、凝血功能、病原学等检查，拟进行支气管镜介入术。患儿血常规三系下降，考虑免疫系统疾病、血液系统疾病等因素引起，不排除药物因素，待相关检查结果回报后，调整药物治疗方案。

1.2 病情进展及血常规变化

5月17日患儿无发热，咳嗽、咯痰，痰量不多，色不黄，无气促、气喘和呼吸困难。复查血常规示:WBC 2.96×109/L，N 45.6%，RBC 2.27×1012/L，Hb 67 g/L，PLT 66×109/L。血常规三系较前下降，结合既往用药史，考虑药物引起骨髓抑制可能性大，停用骨髓抑制风险较高的“硫唑嘌呤”。

5月18日患儿无发热，咳嗽、咯痰较前减少。复查血常规示：WBC 3.62×109/L，N 58.3%，L 34.5%，Hb 69 g/L，PLT 71×109/L。血细胞较前有轻微回升，但仍存在三系下降，考虑患儿长期服用硫唑嘌呤、复方磺胺甲噁唑等骨髓抑制风险较大的药物，暂予停用“复方磺胺甲噁唑”并动态观察患儿血常规情况。

5月19日患儿无发热，无明显咳嗽、咯痰。WBC 3.05×109/L，N 46.9%，Hb 70 g/L，PLT 82×109/L。骨髓涂片提示：骨髓增生不良，巨核细胞成熟迟缓，血小板分布较少，结合相关实验室检查，考虑存在巨幼红细胞性贫血可能，予“叶酸、右旋糖酐铁分散片、升血小板胶囊”对症治疗。

5月22日复查血常规示：WBC 2.72×109/L，N 42.2%，L 42.3%，Hb 57 g/L，PLT 68×109/L。血常规三系较前下降，各项检查未见明显病因，考虑患儿长期使用伏立康唑、利奈唑胺等药物影响血象可能性大，目前实验室检查未见真菌感染，予暂时停用伏立康唑，动态观察血常规情况。

5月23日患儿诉咳嗽，单声咳为主，肺泡灌洗液一般性细菌培养：肺炎克雷伯杆菌。复查血常规：WBC 2.85×109/L，N 49.4%，Hb 62 g/L，PLT 87×109/L。医师结合药敏结果予加用阿莫西林克拉维酸钾分散片加强抗感染治疗。

5月25日患儿无发热，偶有单声咳嗽，复查血常规示：WBC 2.06×109/L，N 47.1%，L 42.7%，RBC 2.01×1012/L，Hb 59 g/L，PLT 79×109/L。血常规三系较前下降，治疗药物中利奈唑胺骨髓抑制风险较大，暂予停用利奈唑胺，观察血常规变化。

5月27日复查血常规示：WBC 2.09×109/L，N 40.7%，L 48.3%，RBC 2.11×1012/L，Hb 62 g/L，PLT 73×109/L。

5月28日复查血常规示：WBC 2.96×109/L，N 44.2%，L 44.6%，RBC 2.32×1012/L，Hb 69 g/L，PLT 103×109/L。

1.3 药物治疗方案调整 由于抗感染治疗时间较长，患儿出现了白细胞、血红蛋白、血小板三系进行性减少现象，调整药物治疗方案后病情逐渐好转，住院期间主要治疗药物情况见表1，此外患儿还接受了一系列对症支持治疗，例如化痰、护胃、补钾、补铁、补钙和叶酸等。

表1 住院期间主要治疗药物情况

2 临床药学监护情况

2.1 免疫调节剂 患儿重症肌无力诊断明确，长期服用“溴吡斯的明、醋酸泼尼松、硫唑嘌呤”治疗。现患儿出现白细胞、血红蛋白、血小板三系下降，无发热等感染症状，未见出血倾向，不排除药物导致或血液系统疾病可能。5月17日临床药师会诊后考虑患儿服用多种可能引起骨髓抑制的药物，其中硫唑嘌呤风险较大，建议停用后观察血象波动。5月18日复查血常规三系较前略升高，但5月19日血常规提示粒系下降，结合硫唑嘌呤24 h尿中排泄量为50%～60%的特点，不排除其他药物引起血常规改变。

2.2 糖皮质激素 患儿长期服用醋酸泼尼松治疗重症肌无力，入院前泼尼松已减量至维持量15 mg隔天服用1次，共3周。临床医师咨询激素调整方案，经查阅《重症肌无力诊断和治疗中国专家共识2012版》[3-4]等资料，临床药师建议醋酸泼尼松15 mg，隔天服用1次满4周后减量至10 mg，隔天服用1次维持治疗，予铝镁加混悬液护胃治疗，予骨化三醇胶丸预防类固醇肌病。

2.3 抗感染药物 患儿肺奴卡菌性脓肿诊断明确，长期“复方磺胺甲噁唑、利奈唑胺、伏立康唑”抗感染治疗。停用免疫抑制剂后，血细胞仍低于正常范围，且粒系呈下降趋势。鉴于复方磺胺甲噁唑、伏立康唑、利奈唑胺均可引起骨髓抑制，联合用药骨髓抑制风险增大，临床药师建议按骨髓抑制发生风险，逐个停用可能引起骨髓抑制的药物，观察血常规变化，并结合实验室检查结果，建议加予叶酸片、右旋糖酐铁分散片、升血小板胶囊对症处理。叶酸片可能会引起尿液偏黄现象，长期服用可影响微量元素锌的吸收，引起畏食等消化道症状，停药后可缓解，服药期间不宜饮用含有酒精的饮料或食物；右旋糖酐铁分散片可引起恶心、呕吐等胃肠道症状，因影响胃肠蠕动导致便秘，因铁色素引起黑色大便现象，建议与维生素C同服有助于铁的吸收，不宜用茶水(鞣酸)送服，或与含钙类、抗酸药等药物同服，避免影响铁的吸收；升血小板胶囊可引起尿液呈浅红色，对胃肠道影响较大，建议餐后服用。经临床药师与临床医师共同管理，患儿病情相对稳定，血常规三系持续下降趋势经对症处理后有所缓解。

5月23日肺泡灌洗液一般细菌培养：肺炎克雷伯杆菌，医师加予阿莫西林克拉维酸钾加强抗感染治疗。临床药师考虑患儿炎性指标未见升高，临床无明显感染症状，不排除样品污染可能，且患儿有自身免疫性疾病基础，不宜长时间广谱使用抗生素覆盖治疗，避免引起定植菌紊乱等问题，建议停用阿莫西林克拉维酸钾，临床接纳，停用后未见炎性指标升高，无发热等感染症状。

患儿5月25日停用利奈唑胺，考虑肺部奴卡菌感染性脓肿仍需抗感染治疗，且复方磺胺甲噁唑作为奴卡菌一线治疗药物，停用后未见血常规明显回升，暂不考虑血象异常是复方磺胺甲噁唑引起，建议改予复方磺胺甲噁唑抗感染治疗，结合该药物的骨髓抑制风险及实验室检查结果，参考《ABX指南》[5]推荐减量至每次1.5片(SMZ 600 mg，TMP 120 mg)，每天3次给药，临床采纳。复方磺胺甲噁唑长期服用可引起结晶尿或血尿，建议监测尿常规，服药期间大量饮水；可引起骨髓抑制，造成血小板、白细胞减少和巨幼红细胞性贫血，建议监测血常规变化。

3 讨 论

3.1 肺奴卡菌抗感染治疗 奴卡菌感染的典型病理变化为化脓性炎症，多好发于肺部，常形成大小不一的多发性脓肿[6]。《抗微生物治疗指南(第48版)》[7-8]推荐复方磺胺甲噁唑为奴卡菌感染的一线治疗药物。复方磺胺甲噁唑具有良好的组织渗透性和生物利用度，对大多数奴卡菌属都具有抗菌活性，而利奈唑胺具有较强的组织穿透力，对已知的所有奴卡菌都具有较好的抗菌活性，且Uhde等[9]曾报道奴卡菌对TMP-SMX耐药性达到41%，故建议在不明确奴卡菌菌种及药敏结果的情况下，以TMP-SMX为基础联合治疗以达到更好地抗菌活性。《儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南2009版》[10]指出，粒细胞减少患儿可以预防性使用抗真菌药物预防真菌感染，如氟康唑、伏立康唑等药物。本例患儿长期予“复方磺胺甲噁唑、利奈唑胺、伏立康唑”联合治疗后出现白细胞、血红蛋白、血小板减少，改予单用“复方磺胺甲噁唑”抗感染治疗后，血常规三系逐渐回升，血小板恢复至正常水平，住院期间胸部CT提示肺部脓肿较前缩小，说明抗感染治疗有效。

3.2 药源性全血细胞减少 药源性全血细胞减少是指药物引起白细胞、血红蛋白、血小板计数均低于正常范围[11-13]。患儿入院后血常规三系持续低于正常范围，排除自身免疫性疾病和血液系统疾病，考虑药源性全血细胞减少。临床药师协助医师排查可疑药物，陆续停用硫唑嘌呤、复方磺胺甲噁唑、伏立康唑后全血细胞仍持续低于正常范围，停用利奈唑胺后全血细胞持续性升高，血小板恢复至正常水平，且再次予以复方磺胺甲噁唑治疗后未见白细胞、血红蛋白、血小板下降，故可排除复方磺胺甲噁唑。结合患儿用药病史和实验室检查结果，全血细胞减少与利奈唑胺存在时间关联，怀疑为利奈唑胺引起的骨髓抑制，但不排除复方磺胺甲噁唑联用利奈唑胺后出现骨髓抑制风险增大的情况。

骨髓抑制是利奈唑胺最严重的的不良反应之一，临床研究表明利奈唑胺引起骨髓抑制发生率约为13%[12]。本病例患儿长期服用利奈唑胺后出现全血细胞减少，停药1～2 d后全血细胞开始回升，4 d后血小板恢复至正常水平，存在时间关联性，与Pascoalinho等[14]研究结果一致，符合免疫介导的药源性血小板减少，而利奈唑胺致白细胞减少、血红蛋白减少的文献报道较为少见，其机制目前暂不明确。洪亮亮等[15]研究，考虑白细胞减少可能与利奈唑胺的免疫介导或直接骨髓抑制相关；而苏龙翔等[16]研究，考虑血红蛋白减少可能与利奈唑胺影响血红素代谢通路，阻断线粒体蛋白合成相关。临床应用利奈唑胺治疗肺部奴卡菌感染，应密切监测其可能引起的骨髓抑制现象，结合病情变化及时调整治疗药物。党欢等[17]、Donald等[18]研究指出，若出现骨髓抑制或骨髓抑制进一步恶化则建议停用利奈唑胺，严重时可予人血丙种球蛋白、重组人粒细胞集落刺激因子及输入新鲜血液或成分血等对症处理。

综上所述，患儿住院期间，临床药师参与了病例的讨论和药物治疗方案的制定，针对药源性全血细胞减少提出合理的建议，并开展相应的药学监护，减少患儿用药风险，促进临床合理用药。