肾细胞癌骨转移的研究进展

郭 启，李贤慧 综述 王志强 审校

骨骼是实体恶性肿瘤最常见的转移部位之一，骨转移的发生标志着肿瘤患者的预后不良。肾细胞癌(renal cell carcinoma, RCC)，占成年人肾脏恶性肿瘤的90%～95%[1]。大约有40%的转移性RCC患者会发生骨转移。RCC骨转移严重缩短了患者的生存时间，降低了生活质量，增加了经济负担[2]。

在靶向治疗开展之前，世界范围内对RCC骨转移的研究较少。随着RCC内科治疗水平的提高及外科手术技术的进步，尤其是分子靶向治疗和免疫检查点抑制剂相继问世，转移性RCC患者寿命延长，中位生存时间由9个月延长到30个月，5年生存率亦得以改善，但骨转移相关并发症的发生率也随之升高[3]。尽管部分骨转移是无症状的，但是RCC骨转移通常是侵袭性的，会导致骨溶解过程，出现骨相关事件(skeletal-related events, SREs)的发生：严重的骨痛，病理性骨折、脊髓受压、需要放疗或手术治疗的骨骼并发症。目前，骨转移已经被公认为是RCC患者的不良预后因素之一[4]。骨转移的发生对于RCC患者的预后具有重大影响。同时，个性化治疗方案的选择与患者生存预后具有密切联系。现将近年来RCC骨转移的研究进展综述如下。

1 骨转移与骨溶解机制

正常情况下，原癌基因与肿瘤抑制基因相互制约，维持着正负调节信号的相对稳定；成骨细胞介导的骨生成与破骨细胞介导的骨吸收保持着动态平衡。既往研究表明：肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAMs)是肿瘤微环境的关键调节因子。晚期肿瘤瘤体内表现出低氧区，TAMs在Sema3A的缺氧诱导作用下向肿瘤缺氧区迁移，缺氧通过改变基因表达谱将TAMs导向致瘤表型[5]。TAMs不但能够分泌多种蛋白水解酶如组织蛋白酶、基质金属蛋白酶和丝氨酸蛋白酶，降解周围的ECM，还能够分泌表皮生长因子，从而促进肿瘤的侵袭、转移[6]。肿瘤抑制基因VHL被抑制以及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR)通路的被激活会导致HIF-2α的过表达，进而有利于对血管形成、肿瘤细胞增殖及转移具有促进作用的基因(VEGF、PDGF等)高表达，从而促进RCC的增殖、转移[7]。

骨生成与骨吸收之间的动态平衡涉及多种化学介质、细胞因子和信号途径。正常情况下，目前骨保护素(osteoprotegerin, OPG)-核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor κB ligand, RANKL)-核因子κB受体活化因子(receptor activator of nuclear factor κB, RANK)通路是公认的调节骨吸收的关键信号通路。骨转移的形成依赖于入侵的肿瘤细胞与骨骼微环境之间的相互作用。肿瘤细胞与骨微环境的相互作用可诱导免疫细胞释放细胞因子。癌细胞分泌IL-6、IL-8、甲状旁腺激素相关蛋白等因子促进成骨细胞表达RANKL，作用在单核破骨细胞前体的RANK，促进破骨细胞成熟、活化，从而促进骨吸收[8]。

2 发生骨转移的风险因素

有学者对2010-2014年SEER数据库中记录的45 824例RCC患者的数据分析发现：男性，较高T分期，淋巴结的累及，肿瘤分级差，肺、肝和脑转移的存在，以及收集管亚型是RCC患者发生骨转移的相关风险因素[9]。Chen等[10]通过对372例RCC患者回顾性研究发现，如果初诊RCC患者出现ALP>105.5 U/L,血Ca2+>2.615 mmol/L，血红蛋白<111.5 g/L，则提示该患者发生骨转移的可能性很大，应密切监测并积极行骨扫描检查以明确有无发生骨转移。

发生骨转移的风险因素在RCC患者筛查和辅助诊断方面有重要指导作用，可以筛选出临床骨转移高危人群，进而进行积极的影像学检查，实现早期诊断、早期治疗。

3 早期诊断

RCC骨转移患者早期可无任何症状，通常被发现时已累及多处病灶，以脊柱转移最常见，可表现为剧烈的骨痛、病理性骨折、脊髓受压、高钙血症。RCC骨转移的临床诊断主要依据患者的病史、症状、体征和影像学检查，在临床诊断有疑问时需行活检病理以明确诊断。

当前检测RCC骨转移最常用的方法是影像学检查。RCC骨转移大多数表现为溶骨性改变。常用的影像学检查方法有ECT、MRI和PET。(1)ECT是早期诊断RCC骨转移的首选方法，不但能反映骨骼形态学发生的改变，而且对骨骼的血液供应以及代谢变化有一定的提示。ECT检查的局限性包括：相对缺乏特异性；对溶骨反应灵敏度低，特别是无症状性RCC骨转移患者的敏感度更低。(2)MRI无辐射，对骨髓病变敏感，对伴有脊髓压迫患者的诊断及治疗具有重要指导意义，对脊柱转移瘤的诊断优于ECT。同时，全身MRI还可以发现较为微小的软组织转移灶[1]。MRI的局限性主要包括：其对骨质破坏的灵敏度低；实施有禁忌证，如有金属置入物等；全身MRI费用昂贵，且有较高的设备和技术依赖性。(3)PET可以测量组织的葡萄糖代谢活性、蛋白质合成速率以及受体的密度和分布等，但是缺乏精细的解剖定位信息，易造成假阳性。PET-CT是PET与CT相结合的影像学技术，一次扫描可以同时获得功能代谢和解剖定位信息，既可以直接探知骨转移病灶，同时还可对全身器官进行显像，是不明来源骨转移患者原发肿瘤检测的首选方法[11]。

18F标记的2-脱氧葡萄糖(18F-FDG)是目前最常用的 PET-CT显像剂。FDG PET-CT是RCC患者术后监测的一种非常有效的工具，甚至可以发现罕见的远处转移灶[12]。在检测RCC骨转移方面，FDG PET-CT也比骨扫描具有更高的敏感性和准确性。FDG摄取的变化是患者对靶向药物生物反应的一项强有力指标，FDG PET-CT已渐渐成为晚期RCC患者靶向治疗效果的评估方法之一。然而FDG经肾脏排泄，干扰肾脏病变与正常组织之间的对比，导致FDG PET/CT在RCC的检测敏感度偏低[13]。文献[14]报道，应用18F标记的氟化钠(18F- NaF)作为示踪剂进行全身骨PET显像，效果良好。NaF的趋骨性强，同时注射后血液清除率快，形成更好的靶本比图像，具有更好的灵敏度和特异性。但是，18F-NaF 并不能探查肿瘤性软组织病灶[15]。PSMA PET/CT成像有助于提高RCC转移灶的检出率，早期发现有治愈可能的寡转移灶，从而影响患者的预后。但是，PSMA PET/CT对非透明细胞亚型RCC的检测敏感度较低[16]。截至目前，尚未被推荐将其应用于临床。

4 早期治疗

RCC骨转移的治疗目标是缓解症状，预防或处理SRE，改善生存质量和尽可能地延长患者的生存时间。对一般状态良好的寡转移灶可考虑局部根治性治疗。对无症状的多发骨转移患者，以全身治疗为主，主动监测骨转移情况，进行高危预防。对有症状的多发骨转移患者，在全身治疗基础上联合局部治疗。对多发骨转移合并内脏转移者，以全身治疗为主，必要时加用局部治疗减轻症状[17]。

4.1 全身药物治疗

4.1.1 抗血管生成靶向药物治疗 Fioramonti等[18]证明，酪氨酸激酶抑制药(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)卡博替尼可以降低成骨细胞的RANKL/OPG比值，从而发挥抑制破骨细胞的功效。而且，与依维莫司相较而言，卡博替尼更能改善晚期RCC骨转移患者的生存期和客观反应率[19]。

4.1.2 免疫治疗 Ⅲ期随机对照临床研究结果表明，与依维莫司、舒尼替尼等抗血管生成靶向药物相较而言，程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD-1)抑制剂纳武单抗(Nivolumab)更有利于RCC骨转移患者的客观缓解率的提高、生存时间的延长，且无严重的不良反应[20, 21]。

4.1.3 双膦酸盐和地诺单抗治疗 既往研究表明，泌尿生殖系统癌症患者，尤其是伴有骨痛和碱性磷酸酶水平升高的患者，应早期使用骨保护剂来预防SREs的发生[22]。双膦酸盐(bisphosphonates, BPs)可有效抑制破骨细胞介导的骨吸收，降低肿瘤骨转移过程中SREs发生的风险[23]。Denosumab通过特异性靶向RANKL抑制破骨细胞活化和发展，最终发挥抑制骨吸收的功效。Irelli等[8]通过随机临床试验发现：在预防和延迟SREs、提高生活质量以及毒副作用方面，Denosumab显著优于唑来膦酸。同时，Denosumab对BPs治疗无效的高钙血症有显著疗效，因此Denosumab或成为治疗恶性肿瘤患者持续性或复发性高钙血症的一个潜在策略[24]。此外，Denosumab具有不依赖肾功能的优点，对于合并有肾衰竭而不能使用BPs的骨转移患者而言，Denosumab是一个新的选择。

与单用TKIs相较而言，骨保护剂和TKIs联合具有延长RCC骨转移患者生存时间的功效[25]。但是，骨保护剂和TKIs之间存在潜在的药物累积毒性，尤其是地诺单抗与抗血管生成靶向药物联合使用会显著增加下颌骨坏死的发生率[26]。

4.2 放射治疗 RCC骨转移对传统的放射治疗(radio therapy, RT)不敏感，但是高剂量RT的问世可以克服这种相对的辐射抵抗，并诱导内皮细胞凋亡和微血管损伤从而抑制骨转移病灶中的癌细胞，最终发挥缓解癌痛和控制局部肿瘤的作用[27]。疗效评价多采用美国安德森癌症中心(MDA)骨转移瘤疗效评价标准[28]，合并的其他病灶采用RECIST1.1标准进行疗效评价。既往研究报道：与单纯RT相比，RT与唑来膦酸联合治疗可有效预防RCC骨转移患者SRES的发生[29]。近年来出现的立体定向放射治疗(stereotactic body radiotherapy, SBRT)，具有精准度高、照射面积小、对病灶周围正常组织的损伤小的特点。经SBRT治疗后患者症状缓解既迅速又持久，1年、2年症状控制率均可达74.9%[30]。但是，单次SBRT方案会增加椎体压缩性骨折风险，对已发生椎体压缩性骨折、溶骨性改变范围较大、脊柱畸形和高龄的患者，应选择分次SBRT方案[17]。

SBRT可诱导血管内皮细胞凋亡，与TKIs联合可发挥“1+1>2”叠加效应。有研究显示，单用TKIs局控率为43%，单用SBRT局控率为81%，SBRT联合TKIs局控率为96%，且联合应用后未增加不良反应[31]；单用靶向治疗或免疫检查点抑制剂对骨转移的抑制作用明显减弱[32]。尽管SBRT临床作用明显，但它并不能改善体能状况差(KPS<80%)的RCC骨转移患者的预后[33]。

4.3 微创治疗 近年来，经皮椎体成形术、经皮冷冻/射频消融术及经动脉栓塞术等微创手术治疗骨转移显示出较好的疗效。既往研究表明：经RFA或冷冻消融术治疗后，80%～95%的病例可以显著减轻疼痛[34]，有效地实现对RCC骨转移的局部肿瘤控制[35]。由于消融作用半径有限，仅建议用于转移病灶<3 cm且有症状的RCC骨转移灶[36]。近70%的脊柱肿瘤患者经动脉栓塞后可达到载瘤动脉的完全或者几乎完全断流[37]。与单纯放疗相较而言，放疗联合经导管动脉化疗栓塞术可以明显提高RCC骨转移病灶的客观反应率和放疗后无SREs发生率[38]。

4.4 手术治疗 对于伴有或即将发生骨折的四肢骨转移和具有以下情况的脊柱转移需要手术治疗[39]：(1)神经或脊髓受压，出现神经受压疼痛或脊髓功能进行性减退；(2)有或将发生脊柱不稳定；(3)有非手术治疗无效的严重的顽固性疼痛；(4)经放疗后肿瘤仍进行性增大；(5)需明确病理诊断。

既往研究表明，转移灶手术全切除较未切除更有利于延长RCC患者的生存时间[40]，可将脊柱转移患者5年生存率从10%以下上升到40%以上[41]。手术切除联合系统性药物治疗，可以明显提高患者的生存率和生活质量，但仅适于未发生广泛转移(尤其是单发转移)、体能状态良好的患者[42]。RCC骨转移病灶的手术与否取决于患者手术获益大小和个体化的生存预后。

预期生存期可以通过基于预后因素建立的评分系统进行评估预测。随着RCC骨转移的深入研究，越来越多的骨转移预后因素被发掘出来。Kitamura等[43]通过对多中心149例RCC骨转移患者分析后认为靶向治疗、肾切除术及骨转移病灶切除术是RCC骨转移患者的独立预后因素，而骨保护剂与RCC骨转移患者的生存无关。Tatsui等[44]通过对267例RCC脊柱转移瘤手术患者研究发现，RCC脊柱转移瘤术后生存期与原发性RCC的病理分级、手术时全身性疾病的活动状态和神经学状态有关。随着RCC患者预后因素地报道，以及肾癌TNM分期系统和病理分类标准发生的变化，以往预后评分系统是否适合应用于RCC骨转移患者存在争议。Dong等[45]通过对168例经局部手术治疗骨转移病灶的RCC患者的研究发现，MSKCC和IMDC模型可用于RCC骨转移患者预后的预测和局部手术与否的决策。Derosa 等[46]针对二线治疗的转移性RCC开发了新的预后模型—GRCC模型，该模型在IMDC预后评分模型基础上，还纳入了一线到二线治疗间隔以及肿瘤负荷，经外部验证并与MSKCC和IMDC模型对比后发现GRCC模型使用更加便捷，并且可准确的评估患者的预后水平。然而，该模型并不是针对RCC骨转移患者设计的，尚未包括骨转移临床与病理特征。Owari等[47]建立的泌尿生殖道肿瘤骨转移预后评分系统(B-FOM评分)则具有骨转移特异性，但不足之处是其组织来源特异性差(包括RCC、前列腺癌、尿路上皮癌)。好的预后评分系统有助于为RCC骨转移患者及家属提供预后咨询服务，指导医师对RCC骨转移患者进行综合评估后制定个体化治疗方案。

总之，随着医学技术的迅猛发展，RCC患者的生存期得到延长，RCC骨转移患者日趋受到关注。尽管近年来RCC骨转移的发病、检查、诊断、治疗及预后等方面均已取得了较大进步，但是仍约有85%的RCC骨转移患者要经历至少2项SREs[48]。因此，RCC骨转移的发生机制、诊断、治疗及预后等方面均有必要进一步研究，以利于RCC骨转移患者通过多学科综合诊疗模式得到最佳评估和个体化治疗。