幽门螺杆菌感染的内镜诊断及其价值

汪凯杰 翁春燕 吕 宾

浙江中医药大学附属第一医院消化内科(310006)

幽门螺杆菌(Helicobacterpylori, Hp)定植于胃黏膜上皮，可引起慢性炎症反应，作为Ⅰ类致癌物，目前已证实其是导致胃癌发病的危险因素[1]。消化内镜以其安全、便捷、实用的特点作为消化道最常用的一种侵入式检查方法，在胃部疾病的诊断方面具有重要作用。在普通白光胃镜下，正常胃黏膜、Hp现症感染以及既往感染的胃黏膜具有不同的内镜特征。本文就Hp感染的内镜诊断及其价值作一综述。

一、概述

早在1995年，Bah等[2]和Laine等[3]就尝试探索Hp相关性胃炎的内镜下特征性表现，但这2项前瞻性研究均显示依靠传统内镜检查诊断Hp相关性胃炎并不可行，被标记的内镜下特征与组织病理学结果的相关性较差，且内镜下Hp相关性胃炎的特征在观察者间的一致性较低。虽然放大内镜技术尚不能在内镜下直接观察到Hp，但随着内镜技术的发展、内镜分辨率不断提高以及放大内镜运用于临床，内镜医师可在高分辨率白光内镜下通过肉眼直视推断胃黏膜的Hp感染状况。2002年Yagi等[4]的研究发现，胃体部规则排列的集合细静脉(regular arrangement of collecting venules, RAC)可用于诊断Hp阴性胃黏膜。2013年，Kato等[5]对胃镜下Hp感染胃黏膜的表现进行了一项多中心前瞻性研究，结果显示在普通白光内镜下，胃黏膜弥漫性发红、点状发红、黏膜肿胀以及靛胭脂染色示胃小区肿胀为Hp现症感染胃黏膜的共同表现。胃角清晰的RAC、胃底腺息肉、胃体出血性糜烂、出血性斑点以及胃窦部的红色条纹、扁平和隆起性糜烂为Hp阴性胃黏膜的表现。Watanabe等[6-7]的研究表明：①对于不同Hp感染状态，内镜下Hp阴性的诊断准确率最高，Hp阳性次之，具有Hp根除史的胃黏膜诊断率较低，且内镜下Hp的诊断准确率与内镜医师的经验、受培训程度呈正相关。②RAC、胃底腺息肉、胃窦部出血性糜烂或出血点、萎缩以及地图样红斑对内镜下判断胃黏膜Hp感染具有意义。京都胃炎分类共包含了19种内镜下胃黏膜表现，客观、准确地将内镜诊断学中用于诊断Hp感染胃炎的表现加以明确，并详细阐述了不同Hp感染状态下胃黏膜的表现情况[8]。

二、Hp感染状态与内镜下表现

1. 无Hp感染的胃黏膜(Hp-uninfected gastric mucosa)：无Hp感染的胃黏膜，即日常所指的正常胃黏膜，是指无萎缩、肠化生、中性粒细胞浸润等组织学改变。在普通白光内镜下，胃体下部-胃角小弯侧清晰可见RAC是此种胃黏膜较为特异性的表现。RAC远看呈无数点状，胃镜抵近观察胃黏膜可见鸟爪状血管，此为毛细血管汇入集合细静脉的走形表现。2002年Yagi等[4]率先发现白光内镜在放大显示下可观察到胃体部RAC，诊断Hp阴性胃黏膜的敏感性和特异性较高(分别为93.8%和96.2%)，总体准确率达95.5%。对于中国人群，相关研究亦得出了相似结论。Mao等[9]将RAC分为3种类型，其中直径和间隔规则排列且可看到第2或第3层分支的规律型RAC(Type R)对Hp阴性胃黏膜的诊断价值最高，敏感性和特异性分别为86.7%、90.2%。此外，胃底腺息肉、陈旧性出血斑、脊状发红亦提示无Hp感染。胃底腺息肉是指发生于胃底腺区域的息肉，直径较小，多数为数毫米的小息肉，与周围黏膜色调基本相同，表面光滑。其组织学是以胃底腺组织增生、腺管囊泡状扩张为特征的隆起性病变。近年，Notsu等[10]的研究发现，Hp阴性患者中胃底腺息肉的发生率远高于Hp阳性和有Hp根除史的患者(51.9%对1.7%、12.0%)。陈旧性出血斑多由胃酸分泌增加、胃黏膜出血所致，且除菌后胃黏膜亦可出现此种变化。Kato等[5]的研究显示，陈旧性出血斑诊断Hp阴性胃黏膜的敏感性为11.5%，特异性为97.9%。脊状发红是指沿胃的长轴方向走行的带状发红，数条发红大致平行，外形类似于西瓜表皮纹路，以年轻女性多见，一般局限于胃体小弯和胃窦大弯，多为淡红色，在放大内镜观察下可能由胃黏膜表层的微细血管淤血所致。但脊状发红的原因尚未完全明确，病理学检查无特异性改变。Yoshii等[11]的一项纳入498例患者的前瞻性研究表明，脊状发红对Hp阴性患者的诊断比值比(OR值)为4.7，特异性达90.7%。

2. Hp现症感染的胃黏膜(current Hp-infected gastric mucosa)：在普通白光内镜下，萎缩、肠化生、皱襞肿大、鸡皮样改变(又称结节性改变)、弥漫性发红、胃体胃底点状发红、黏膜肿胀等均在一定程度上提示Hp现症感染。萎缩由Hp感染所致，发生的炎症反应导致上皮细胞脱落亢进，在白光内镜下可见胃黏膜变薄，透见网状或树枝状毛细血管，并出现黏膜褪色呈淡黄色的表现。1999年Mihara等[12]的研究结果证实，胃黏膜萎缩程度是判断萎缩性胃炎高发国家(日本等)人群中Hp感染的有价值指标。萎缩在一定程度上是可逆的，Kodama等[13]的一项为期10年的前瞻性研究发现，在成功根除Hp后，胃内所有部位的萎缩程度均明显好转。即使在老年人群中，成功除菌亦能使胃黏膜萎缩明显改善[14]。值得一提的是，随着萎缩程度增加，Hp检出率随之下降，可能由于Hp定植于胃黏膜上皮细胞，萎缩加重导致适宜Hp生长的环境遭到破坏所致[15]。感染Hp的萎缩胃黏膜若未予以除菌治疗，病变进展可出现肠化生。肠化生在内镜下可见以萎缩区域为中心的灰白色黏膜，主要表现为多位于胃窦部的多发、白色、绒毛状的扁平不规则粗糙隆起。随着病程的发展，肠化生亦可同时见于胃体黏膜。Matsuhisa 等[16]发现Hp现症感染者的肠化生程度显著加重。近年，随着新型胃镜技术应用于临床，Uedo等[17]的研究证实，在窄带成像(narrow-band imaging, NBI)放大内镜下所见的亮蓝冠是诊断肠化生的重要指标。此外，NBI内镜下肠化生灰白色黏膜处的胃黏膜窝间部可见白色不透明物质(white opaque substance, WOS)，此为内镜下诊断胃黏膜肠化生的特异性指标之一[18]。Hp感染同时可引起胃皱襞肿大和黏膜肿胀，两者的诊断要点为内镜下呈明显增粗、蛇形的皱襞，充分送气后皱襞不消失以及胃底腺表现为厚实、柔软的黏膜。研究[5]显示，内镜下黏膜肿胀对诊断Hp现症感染的阳性预测值和特异性均高于80%，皱襞肿大诊断Hp阳性的敏感性为58.5%，特异性为79.5%，阳性预测值和阴性预测值分别为76.9%和62.2%。Yoshii等[11]的另一项研究显示，皱襞肿大诊断Hp感染具有较高的特异性(96.6%)，但敏感性较低(23.1%)，此可能与皱襞肿大的内镜诊断定义偏主观有关。鸡皮样改变又称为结节性改变，指胃镜检查时胃黏膜如鸡皮外观，出现密集、均一的颗粒状-结节状隆起，明显者呈铺路石样改变，多见于幽门胃窦至胃角。结节隆起的病理学特征为具有生发中心的淋巴滤泡增生和炎症细胞浸润[19]。鸡皮样改变多发生于年轻女性，相关研究[5,11]发现其对内镜下诊断Hp现症感染的敏感性较低(<10%)，但特异性较高(>95%)。弥漫性发红是指主要位于胃体部的非萎缩胃黏膜连续、一定范围的均匀发红，其原因为Hp感染导致的中性粒细胞、单核细胞浸润，伴有胃黏膜上皮下毛细血管网充血扩张，使黏膜表面颜色变为红色，是Hp感染的特征性表现之一[5,11]。但在临床实践中，由于各种内镜设备在图像显示上的不同，同一胃黏膜在不同内镜下所显现的色调有所不同，因此对于弥漫性发红的判定存在一定的主观偏倚。胃体、胃底点状发红是指大小、分布不规则的，一般呈扁平状的发红，是Hp感染胃黏膜的特征性改变之一，其背景为弥漫性发红，主要分布于胃体至胃底部。

3. Hp既往感染的胃黏膜(past Hp-infected gastric mucosa)：除菌后，中性粒细胞浸润快速消失，但多残留单核细胞浸润。内镜下可见血管透见、褪色的萎缩黏膜，胃体至胃底部的点状、弥漫性红斑消失。目前认为，地图样红斑为Hp根除后胃黏膜的典型表现，且提示肠化生，其表现为多发扁平、轻微凹陷的红斑，形态、大小各异[8,12,20]。其产生原因考虑为Hp根除后炎症减轻、弥漫性红斑消退，导致萎缩与非萎缩区域、萎缩重与萎缩轻的区域黏膜对比增强。

三、内镜诊断Hp感染的研究

上述研究表明，通过单一白光内镜下呈现的胃黏膜特征诊断Hp感染的准确性不甚理想，临床实践中需联合多种白光内镜下的表现提高诊断Hp感染的准确率。日本消化内镜学会提出了京都胃炎评分，根据木村-竹本分型，无萎缩或局限于胃窦的C-1萎缩记0分，C-2、C-3萎缩记1分，开放型萎缩记为2分；无肠化生、局限于胃窦的肠化生以及延及胃体的肠化生分别记0、1、2分；有鸡皮样改变记1分；胃体有≥5 mm的肿大皱襞记1分；RAC清晰、RAC模糊以及RAC消失的弥漫性发红分别记0、1、2分，总分为0～8分[8]。Toyoshima等[21]的研究发现，京都胃炎评分≥2分时，Hp阳性的诊断率达90%。Nishizawa等[22]对870例无Hp根除史的患者研究显示，京都胃炎评分为0分、1分、≥2分时，Hp的感染率分别为1.5%、45%以及82%，提示京都胃炎评分≥2分可提示Hp感染，京都胃炎评分为0分可基本判定无Hp感染。

虽然普通内镜为内镜医师提供了相对清晰、逼真的消化道黏膜图像，但不能提供各种微血管的对比度，不能使内镜医师在直视下观察黏膜表面细微血管和腺管开口形态。随着内镜技术的发展，目前已有多种无需染料的全新电子染色技术广泛运用于临床内镜检查，可更清晰、直观地显示消化道黏膜的病理生理改变。其中运用较广泛的内镜技术包括NBI、智能分光比色内镜(Fuji intelligent chromoendoscopy, FICE)、联动成像(linked color imaging, LCI)等。NBI利用不同波长光的穿透能力不同，通过窄带干涉滤光片将普通白光中的宽带光谱进行过滤，仅留下红、绿、蓝三色中的窄带光波，降低了光的散色，使蓝绿窄带光作为光源，该光波对微血管具有较好的成像作用，使黏膜微观结构和浅表黏膜层的毛细血管呈现更为清晰[23]。Tongtawee等[24]的研究发现，NBI内镜下根据胃体黏膜形态诊断Hp感染的敏感性和特异性均>90%。FICE利用光谱分析原理，对不同光谱进行评估，结合电子分光技术将电子彩色图像以5 nm为间隔分解成数个单一长的分光图像，分析后选用任意波长的红、绿、蓝3色光组合显示消化道黏膜表面腺管开口的细微结构和微血管走行，显著提高了病灶组织与周围正常组织的对比度[25]。金雷等[26]的研究发现，FICE下Hp阳性表现的患者14C-呼气试验阳性率显著高于内镜下阴性患者。LCI使用半导体激光作为光源，扩大了不同病变黏膜间的色差，使红色黏膜区域更红，提高了内镜识别黏膜轻微色差的能力。由于炎症后充血引起的弥漫性发红是内镜下Hp感染胃黏膜的特征性表现之一，因此LCI内镜能更好地识别Hp感染胃黏膜。Dohi等[27]在60例患者(30例Hp感染阴性，30例Hp感染阳性)中比较了普通白光内镜与LCI内镜诊断Hp感染的价值，发现LCI内镜下整个胃底腺黏膜表现为较普通白光内镜下更深的深红色，证实了LCI内镜可提高内镜医师识别胃黏膜细微颜色差别的能力，其判断Hp感染胃黏膜的准确性和敏感性显著高于普通白光内镜。

四、 内镜下判断Hp感染的临床意义

通过内镜下判断Hp的现症感染有助于早期胃癌的识别。不同的Hp感染背景下早期胃癌的内镜下表现不同，如Hp阴性胃黏膜发生的胃癌主要是印戒细胞癌、胃底腺型胃癌，常发生于胃的中、上部，无萎缩，分别表现为褪色性病变、黏膜下隆起样病变。Hp感染者发生的胃癌多表现为色泽发红、凹陷或平坦样病变。而根除Hp后的胃癌则主要呈现胃炎样胃癌。应用高分辨率白光内镜在肉眼直视下推断胃黏膜的Hp感染情况，使内镜医师能够快速、准确地了解胃黏膜的炎症情况，指导进一步的检查或治疗。而其他非侵入性检查如13C/14C-呼气试验因无法直接观察Hp感染引起的胃黏膜损伤程度，并不能及时发现存在萎缩、肠化生、鸡皮样胃炎、皱襞肿大等胃癌高危因素或早期癌症。熟练掌握内镜下胃黏膜不同Hp感染状态的表现可提示医师在患者内镜表现与其他Hp检测结果不一致时，进行针对性的检查，有助于提高对胃黏膜Hp感染状态、胃癌相关风险的判断能力。

早在上世纪60年代，相关研究[28-29]已发现分化型与未分化型胃癌均可发生于有Hp感染背景的萎缩胃黏膜，无萎缩的正常胃黏膜一般不会发生癌变。Shichijo等[30]研究了京都胃炎评分中各项表现与胃癌发生的关系，证实萎缩是胃癌发生的独立危险因素。Toyoshima等[31]的研究发现，成功根除Hp的患者亦可发生胃癌，且胃黏膜萎缩是主要的独立危险因素。Shichijo等[32]的另一项纳入573例患者的队列研究结果显示，具有Hp根除史且伴有重度胃黏膜萎缩者的年胃癌发病率达1.6%，明显高于轻、中度萎缩患者(分别为0.07%和0.34%)。Kaji等[33]亦证实黏膜重度萎缩的胃炎患者的年胃癌发病率为轻度萎缩者的3倍，提示随着胃黏膜萎缩程度的增加，胃癌的发病率升高。

肠化生亦是胃癌发生的危险因素之一[34]。Sugimoto等[35]的研究证实，Hp感染同时伴有肠化生者的胃癌风险显著增加(OR=4.45)，尤其是65岁以上老年人群(OR=5.95)。

主要位于幽门胃窦部的鸡皮样胃炎是Hp感染导致明显滤泡形成的特殊类型胃炎。目前认为鸡皮样胃炎是年轻人未分化胃癌的高危因素。Kamada等[36]的研究发现，年轻女性鸡皮样胃炎患者发生胃癌的相关风险明显增加(OR=64.2)，且以未分化型胃癌为主。另一项回顾性研究[37]发现，鸡皮样胃炎患者若胃体部出现聚集的白色斑点(corpus white spots, CWS)，则发生弥漫性胃癌的风险更高。

皱襞肿大是胃体部弥漫性胃癌的高发因素，Nishibayashi等[38]的一项横断面研究表明，皱襞宽度≥7 mm者的胃癌风险为<4 mm者的35.5倍，且随着皱襞宽度的增加，胃癌风险亦相应升高。其机制可能为Hp感染引起炎症，从而诱导多种基因DNA甲基化参与皱襞肿大-胃炎-胃癌的发生、发展。成功根除Hp后，皱襞肿大患者未见胃癌发生[39]。

近年亦有研究表明黄色斑是胃癌发生的危险因素。Sekikawa等[40-41]的两项研究证实，黄色斑是胃癌发生的独立危险因素，OR值分别为6.19和8.85。且后一项研究证实，黄色斑为早期胃癌的独立预测因子。

Sugimoto等[35]的研究表明，胃癌患者组平均京都胃炎评分明显高于单纯胃炎组(4.6±1.2对3.8±1.1)，且京都胃炎评分>4分者发生胃癌的风险明显增高。

五、结语

综上所述，高分辨率白光内镜和各类新型图像增强内镜有助于准确判断胃黏膜Hp感染，可通过识别胃癌相关高风险内镜表现，如高度萎缩、肠化生、鸡皮样改变、皱襞肿大、黄色斑等，从而提高早期胃癌的检出率。