早期结直肠肿瘤内镜黏膜下剥离术非治愈性切除的危险因素研究进展

张晓宇 史济华 罗庆锋 王奕然

北京医院消化内科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院(100730)

结直肠癌是消化道常见的恶性肿瘤之一。早期筛查和切除可降低结直肠癌的发病率和死亡率[1]。内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)已广泛应用于早期结直肠肿瘤的治疗[2]。随着技术的发展，ESD治疗策略和设备均取得了一定进步，但仅在缩短手术时间上略有进展，在可治愈性方面并无显著改善[3]。早期结直肠肿瘤ESD非治愈性切除的危险因素已在多项研究中得到证实。本文就早期结直肠肿瘤ESD非治愈性切除的危险因素研究进展作一综述，旨在为临床应用提供参考，指导内镜医师更安全、有效地切除早期结直肠肿瘤，预防早癌复发。

一、危险因素

1．病变黏膜下层重度纤维化：结直肠肿瘤黏膜下层纤维化程度可分为3级：F0，无纤维化，表现为蓝色透明层；F1，轻度纤维化，在蓝色黏膜下层呈白色网状结构；F2，重度纤维化，黏膜下层无蓝色透明层，呈白色肌肉结构。国内外诸多研究[4-5]表明，在ESD中观察到的黏膜下层重度纤维化是导致低整块切除率、低R0切除率以及低治愈性切除率的重要因素。其中，Kuroha等[4]对369例行结直肠ESD的患者进行回顾性研究，结果显示非纤维化组整块切除率和R0切除率分别为98.9%和89.9%，轻度纤维化组分别为97.2%和84.7%，重度纤维化组分别为76.2%和66.7%。纤维化程度与ESD的整块切除率和R0切除率呈显著负相关。黏膜下层重度纤维化、病变与固有肌层难以剥离提示病变可能高度浸润黏膜下层，血供丰富，不仅会导致非治愈性切除，亦会增加ESD手术难度以及肠穿孔和出血的风险[6]。评估纤维化相关因素，一方面可预测黏膜下层纤维化的可能性，制定合理的治疗策略；另一方面可通过避免这些因素，提高治愈性切除率。

Agapov等[7]的研究显示，既往内镜下黏膜切除术(EMR)、多次活检以及炎症性肠病是导致重度纤维化的危险因素。此外，Kuroha等[4]发现，残余病变是重度纤维化最重要的危险因素，其次是预处理活检。预处理活检导致纤维化的效果因肿瘤宏观类型而异，如非颗粒型侧向发育型肿瘤(laterally spreading tumor non-granular type，LST-NG)与纤维化关系更为密切，颗粒型侧向发育型肿瘤(LST-G)受活检的影响小于LST-NG，预处理活检对突出型肿瘤无影响。Fukunaga等[8]的研究亦证实对扁平病灶(如LST)的预处理活检可导致黏膜下纤维化。推测由于LST-NG是一种扁平病变，对其活检较其他宏观类型更深入黏膜下层，导致组织再生，进一步产生黏膜下纤维化[4]。Kuroha等[4]的研究还显示，预处理标本鉴别腺癌和腺瘤的准确性较低。上述研究提示避免ESD术前活检具有重要益处。

有研究[7]显示，病变的宏观特征(如 LST-G、LST-NG)可用于预测纤维化的风险，但结果仍存在争议。Inada等[9]通过分析纤维化与肿瘤形态学的关系发现，直径>40 mm的突出型肿瘤和非颗粒假凹陷型侧向发育型肿瘤(laterally spreading tumor non-granular pseudo-depressed type, LST-NG-PD)的重度纤维化发生率高。Kuroha等[4]的研究发现，LST-NG和突出型肿瘤是轻度纤维化的独立危险因素，LST-NG与重度纤维化显著相关。肿瘤的位置亦与纤维化有关，盲肠病变的黏膜下纤维化发生率较升结肠、横结肠等部位增加，但原因尚未明确[10]。此外，肿瘤横跨皱襞和浸润性癌亦与纤维化有关[4,10]。

对于预测存在重度纤维化的肿瘤，应由经验丰富的医师进行ESD[10]。随着技术策略的发展，如牵引装置、口袋创造法(pocket-creation method, PCM)等，有助于预防黏膜下纤维化，提高ESD治愈性切除率[11-12]。

2. 肌肉收缩征：肌肉收缩征是影响ESD治愈性切除率的重要因素。肌肉收缩征指在ESD术中发现肿瘤将固有肌层牵拉成三角形[13]。此多见于大的突出型病变，并伴有黏膜下深层侵犯[3,13]。导致肌肉收缩征的原因通常分为两种：①肿瘤深层浸润导致结缔组织增生反应；②肠蠕动在黏膜下层和肌肉层间产生的机械力引起纤维化[13]。

国内外研究[5,13]表明，肌肉收缩征阳性组的整块切除率和R0切除率均显著低于肌肉收缩征阴性组。史济华等[5]分析了36例腔内突出型结直肠肿瘤的临床结局后发现，肌肉收缩征阳性组整块切除率和R0切除率显著低于肌肉收缩征阴性组。Fukuchi等[14]的研究通过多因素分析显示，肌肉收缩征是惟一能在术中发现的导致手术中断的独立因素。因此，ESD术中出现肌肉收缩征通常预示实施ESD存在困难，非治愈性切除风险增加[5]。为达到完全切除和减少不良事件的发生，避免肿瘤残余和淋巴结转移，建议追加外科手术以确保完整切除病变[2-3]。对于肌肉收缩征阳性而无癌浸润的低位直肠病变，经肛门内镜下肌切除术(per-anal endoscopic myectomy, PAEM)可作为保留直肠的一种方法，同时能实现肿瘤的完全切除和精确的病理诊断[15]。

3. 术前黏膜下浸润深度分期不足：结直肠肿瘤按黏膜下浸润深度分为T1a(黏膜下浸润深度<1 000 μm)和T1b(黏膜下浸润深度>1 000 μm)。病理上，T1b与T1a结直肠肿瘤相比，组织学表现较差、淋巴侵犯、静脉侵犯、恶性肿瘤出芽更多[16]。术前对肿瘤黏膜下浸润深度的精准评估是实现治愈性切除的基础，术前分期不足导致患者接受ESD治疗后仍有肿瘤组织残留，无法实现治愈性切除[14]。临床上，新型消化内镜技术已广泛应用于早期结直肠肿瘤的术前评估，如内镜超声(EUS)、窄带成像放大内镜(NBI-ME)、共聚焦激光显微内镜(CLE)等，其中EUS可清楚显示肠壁各层结构，NBI-ME的窄谱滤光器可显示窄带光波，经放大内镜放大后能清晰显示黏膜的微血管和病变黏膜表面的腺管开口，两者皆有助于判断病变浸润深度[17-18]。但EUS亦存在术前分期过度或不足的现象，分期过度可能是由于炎症细胞浸润、淋巴滤泡以及纤维化被误诊为癌组织浸润，而分期不足可能是由于肿瘤的微小浸润不易被EUS发现[17]。国内一项meta分析显示，在评估黏膜下浸润深度方面，NBI-ME的敏感性高于EUS(0.981对0.902)，但特异性降低(0.651对0.877)[19]。张家璐等[17]通过对187例早期结直肠癌患者的回顾性研究表明，EUS联合NBI-ME的诊断准确率优于EUS(χ2=6.594，P=0.010 2)。因此，为提高判断肿瘤浸润深度分期的准确性，实现治愈性切除，建议采用EUS联合NBI-ME检查进行术前评估。此外，抬举征阴性是提示癌组织向黏膜下层或固有肌层浸润的指征[20]。对于黏膜下层高度浸润的肿瘤和进展期结直肠癌，给予黏膜下注射0.9% NaCl溶液后，仅见周围黏膜隆起，而病变本身并未向上隆起，而是形成凹陷，称为抬举征阴性[20]。抬举征亦有助于预测治愈性切除率。

4. 肿瘤类型：早期结直肠肿瘤通常生长为外生性息肉样肿块或扁平隆起样病变，大的结直肠肿瘤临床上根据其形态分为两种类型：突出型肿瘤和LST。

突出型(0-I型)肿瘤的整块切除率、R0切除率以及治愈性切除率明显低于LST[14,21]。Bae等[22]的研究显示，突出型肿瘤的不完全切除率更高，可能由于突出型肿瘤通常较LST具有更大的体积、更严重的纤维化以及更深的黏膜下浸润。

多项研究[23-24]表明，各类型LST间ESD的整块切除率、完全切除率以及治愈性切除率无显著差异。但Nishiyama 等[24]的研究显示，结节混合型侧向发育型肿瘤(laterally spreading tumor granular nodular mixed type, LST-G-M)的非治愈性切除风险高于颗粒均一型侧向发育型肿瘤(laterally spreading tumor granular homogenous type, LST-G-H)。Uraoka等[25]的研究发现，LST-G中结节的体积与黏膜下浸润深度相关，大的结节易发生癌细胞浸润。各类型LST中LST-NG、LST-NG-PD、LST-G-M的肿瘤恶性程度更高[26]。

5. 肿瘤大小：肿瘤大小是否是影响结直肠肿瘤ESD治愈性切除的危险因素仍存在争议。Hayashi等[27]纳入接受ESD治疗的浅表结直肠肿瘤患者进行回顾性研究，根据病变大小分为20～50 mm组和>50 mm组，两组间R0切除率无显著差异。>50 mm组的治愈性切除率明显低于20～50 mm组(74%对84%,P=0.04)。苏惠等[28]以40 mm为界限将结直肠早癌和癌前病变的患者分为两组，发现直径≥40 mm的肿瘤整块切除率、完全切除率以及治愈性切除率均低于直径<40 mm的肿瘤，其中完全切除率的差异有统计学意义(85.92%对94.24%，P=0.041)。

ESD设备和技术的不断改进以及内镜医师熟练程度不同可能导致上述研究结果的差异。相信随着ESD设备和技术的不断完善，ESD能够实现对结直肠浅表肿瘤的治愈性切除。

6. 病变部位：结直肠肿瘤所在部位是否会影响ESD治疗效果暂无定论。Mizushima等[29]将肿瘤部位分为直肠、乙状结肠、降结肠、横结肠、升结肠、盲肠，发现6个肿瘤部位的R0切除率无显著差异。但亦有多项研究[21,30]发现肿瘤位于右侧结肠是导致不完全切除的重要原因。Isomoto等[30]对肿瘤部位和纤维化合并行logistic回归分析，发现右侧结肠肿瘤合并纤维化是不完全切除的危险因素。

7. 内镜技术：Hayashi等[31]的研究发现，内镜可操作性差是导致肿瘤不完全切除的重要预测因素。内镜操作性差表现为内镜的反常运动、对黏连的控制差以及病变伴随心跳或呼吸而运动。圈套器的使用是整块切除失败的危险因素[32]。Byeon等[33]研究发现，使用圈套器组的整块切除率和完全切除率均显著低于不使用圈套器组。具体原因尚未明确，可能由于有时较难确定圈套器是否完全抓住病变口侧，尤其对于体积较大的病变。但对于直径<20 mm的病变，两组间的切除率无显著差异。因此，对于实现直径<20 mm病变的整块切除，在ESD操作过程中使用圈套器不失为一种替代方法。此外，小规模(n<30)内镜中心亦是整块切除失败的独立危险因素[32]。

Takezawa等[34]的研究发现，由内镜专家行结直肠ESD并不是实现R0切除的重要预测因素，治疗效果主要受切除方法的影响，而非内镜医师的经验。同样，日本一项回顾性研究[35]发现，治愈性切除率并未随着操作者的技术提高而升高。由此可见，内镜医师的经验并非一定与治疗效果相关。此外，内镜医师经验与结肠息肉不完全切除的关系目前尚未明确。

二、结语和展望

对于ESD非治愈性切除的患者，推荐行外科手术，但ESD后追加手术会增加患者和内镜医师负担。因此手术前准确评估患者非治愈性切除风险尤为重要。Kim等[36]开发了一个早期胃癌非治愈性切除的预测模型，该预测模型可在实施ESD前为早期胃癌的治疗决策提供有效信息。目前，早期结直肠肿瘤ESD非治愈性切除危险因素的研究仍在进行中。探索结直肠肿瘤非治愈性切除的预测模型、指导内镜医师更有效地切除早期结直肠肿瘤是未来研究的重点。