围术期硫酸镁镇痛作用的研究进展

杨 哲，朱志华，孙 宇，张文涵，郑 艳

(吉林大学中日联谊医院 麻醉科，吉林 长春130033)

机体伤害性刺激能够促进脊髓背角释放P物质，天门冬氨酸等兴奋性神经递质，并作用于相应受体，如NMDA受体，非NMDA 受体等。NMDA受体对钙离子有高通透性。激活NMDA受体致使钙离子内流，升高脊髓背角神经元兴奋性，导致中枢敏感化的形成，降低机体损伤后疼痛阈值，这是术后疼痛的重要原因。NMDA受体拮抗剂对中枢敏感化的起始和发展有抑制作用。硫酸镁是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的非竞争性拮抗剂和钙通道拮抗剂，抑制钙离子内流和降低中枢神经系统的NMDA受体的兴奋性，导致中枢神经系统对疼痛的敏感性下降，达到镇痛效果。硫酸镁也能够作用于外周神经，使外周效应感受器敏感度下降，产生镇痛效果。有研究者发现，硫酸镁能减少儿茶酚胺的分泌，从而使神经张力降低产生镇痛效果。近年来越来越多的研究关于不同途径应用硫酸镁的镇痛作用，本文以静脉内，椎管内，关节内，外周神经阻滞中添加硫酸镁和伤口局部注射硫酸镁达到的镇痛作用以及静脉输注硫酸镁达到的抗痛觉过敏作用加以综述。

1 静脉滴注硫酸镁的镇痛作用

近年来有多项关于静脉滴注硫酸镁的研究，但应用硫酸镁的剂量和方式并不同。硫酸镁静脉滴注的镇痛作用主要体现在以下俩个方面：a.静脉滴注硫酸镁降低了术后疼痛：Faith Kahraman 等人的研究关于脊髓麻醉下行子宫切除术，静脉给与65 mg/kg硫酸镁，加入350 ml生理盐水中，3.5 ml/min速度输注，结果硫酸镁组(175±39 min)感觉阻滞时间长于对照组(136±32 min)，VAS评分在术后2 h和4 h低于对照组。在本研究中术后血清和脑脊液中的镁离子浓度稍有增高但在安全的浓度范围内，也没有出现与高镁血症相关的副作用[1]。在Hamid Kayallha等人的研究中针对脊髓麻醉下行下肢骨折手术的研究，硫酸镁组硫酸镁5 mg/kg溶于250 ml盐水中静滴，结果显示在术后硫酸镁组的VAS评分和阿片药的需求低于对照组[2]。b.静脉滴注硫酸镁延长了镇痛时间：Akansha Agrawa研究中在脊髓麻醉下静脉给予硫酸镁，先以50 mg/kg/h的速度静脉输注硫酸镁15 min，然后15 mg/kg/h滴注直到手术结束，结果显示硫酸镁延长了镇痛时间并没有出现任何副作用[3]。Mercieri等人研究发现在脊髓麻醉下静脉给予硫酸镁，随着血清镁离子浓度增加，CSF中镁离子浓度并没有变化，所以镁离子的镇痛作用可能是在外周神经的NMDA受体上起作用，而不是在中枢神经系统上起作用。Hamed MA研究比较硫酸镁和扑热息痛对于儿童扁桃体切除术后的镇痛程度，15 min内静脉给予30 mg/kg硫酸镁,然后静滴硫酸镁10 mg/kg/h，结果显示硫酸镁有更好的镇痛效果[4]。Benzon HA等人同样研究硫酸镁对儿童扁桃体切除术后的疼痛影响，不同的是以10 mg/kg/h的速度连续静脉滴注，发现对术后的疼痛程度和镇痛需求都没有影响[5]，差异在于前研究无论手术时间多久，只输注了1 h硫酸镁，而本研究持续输注硫酸镁,可见静脉维持滴注硫酸镁并不是时间越长镇痛效果越好,并且对于儿童静脉给予硫酸镁的剂量还需要更深一步研究。虽然静脉输注硫酸镁术后镇痛的有效性已经得到证实，但在不同的手术，不同的麻醉方式，其应用的剂量和输注方式还有待近一步研究。并且研究静脉滴注硫酸镁的镇痛作用应该避免神经阻滞和镇痛药物的合用，因为神经阻滞和镇痛药已经达到很好的镇痛效果，硫酸镁的镇痛作用就不能显现出来。

有研究表明硫酸镁可以减少术后寒战的发生率，但硫酸镁的应用剂量应该在之前的研究的安全剂量范围内，并检测血清镁离子浓度警惕高镁血症的副作用，血清镁离子浓度高于2 mmol/L,会出现面部潮红，恶心，头痛等症状，镁离子浓度大于5 mmol/L,会出现神经肌肉阻滞麻痹，心血管相应的不良反应。 当硫酸镁造成心跳停止或者血压急剧下降时，注射异丙肾上腺素及福新林是效果是非常显著的。

2 硫酸镁用于关节腔注射

近年来有很多研究发现关节腔内注射硫酸镁可以减轻术后疼痛。Chen Y等研究发现NMDA受体存在于膝关节内外周神经传入末梢，关节腔内的硫酸镁注射增强了术后的镇痛效果[6]Devi MM,Nurcan等人的研究均发现关节腔内注射布比卡因和硫酸镁的镇痛效果要好于单独注射布比卡因[7-8]。Devi MM研究中硫酸镁注射剂量是10 mg/kg,Nurcan研究中注射剂量是1.5 g。Devi MM研究中采用的是脊髓麻醉，在术后仍有镇痛作用，所以术后前俩个小时VAS评分均为0，所以可以降低脊髓麻醉局麻药的用量或者采用全身麻醉来减少对实验结果的影响。类似的研究Lykoudi I等人研究发现，关节腔内注射阿片类药物和局麻药镇痛效果有剂量叠加作用[8]。有研究表明关节内注射局麻药对软骨细胞有负面作用，Baker JF等人研究表明这种负面作用呈剂量依赖性[9]，Chu CR.等人发现关节腔内注射局麻药后软骨细胞计数减少6周[10]，所以关节腔内联合注射局麻药和硫酸镁，减少了局麻药的用量又达到很好的镇痛效果。 Hagandora CK等人的研究发现山羊肋纤维软骨细胞对体外镁离子有高度弹性[11]，Lee CH等人研究表明关节内注射硫酸镁可以调节软骨细胞代谢，并且减弱骨关节炎的发展[12]。Sugimoto J.，Lin CY等人发现硫酸镁具有抗炎作用和免疫调节作用[13-14]。在Yasser研究中关节腔内单独注射4%800 mg等渗硫酸镁与单独注射布比卡因做对比，虽然术后VAS评分没有明显差异，但硫酸镁组术后的镇痛时间延长镇痛药的需求减少[15]。关节腔内注射硫酸镁从目前的研究来看可以达到很好的术后镇痛效果并且没有不良反应，对软骨细胞没有毒性作用,有很大的临床意义，但是应该注意镁离子全身吸收的副作用尤其是对一些肾功较差的患者。

3 硫酸镁在周围神经阻滞和局部浸润切口的应用

硫酸镁作为局麻药佐剂在周围神经阻滞的应用日趋广泛，其在外周神经阻滞的有效性体现在以下俩个方面：a.硫酸镁作为局麻药佐剂延长神经阻滞镇痛时间:Lee AR等人研究针对肌间沟神经阻滞，布比卡因中添加200 mg硫酸镁，术后镇痛时间延长，但阿片药物的用量并没有明显变化，可能是由于硫酸镁的用量不足，加大剂量会有更好的镇痛效果[16]。Bambade OA研究中 对肩部慢性疼痛的患者行肩胛上神经阻滞加入1 g硫酸镁，镇痛时间甚至长达18周，这是第一个发现镁有长期镇痛作用的研究，并且术后的镇痛药物需求减少，肩部僵硬的症状和睡眠质量都得到改善[17]。b.硫酸镁作为局麻药佐剂增强了神经阻滞的镇痛效果：Ammar AS研究针对胸科手术行椎旁神经阻滞，在布比卡因中添加150 mg硫酸镁，结果减少了术后镇痛药的需求并减少了嗜睡率。镁离子有肌肉松弛作用，可能会对呼吸功能产生不利影响，但在本研究中150 mg硫酸镁并没对肺活量造成影响，反而因为增强了镇痛效果改善了术后肺功能[18]。类似的Abd-Elsalam KA 研究中60例子宫切除患者行TAP，布比卡因中加入200 mg硫酸镁，术后硫酸镁组VAS 评分，吗啡消耗量均低于对照组[19]。Kasemy ZA.研究显示行腹横肌阻滞布比卡因加入500 mg硫酸镁，神经阻滞的镇痛效果也得到改善，虽然硫酸镁的剂量高于之前的研究，但并没有出现任何副作用[20]。近年来也有一些其他佐剂在神经阻滞的应用，可乐定虽然增加镇痛时间，但是增加了低血压，昏厥，镇静的风险。地塞米松延长了阻滞时间，但地塞米松会升高血糖，限制了其在临床上糖尿病患者的应用。在目前的研究中硫酸镁作为外周神经阻滞的佐剂还并没有发现相应的副作用，并且增强神经阻滞术后镇痛的效果确切。近年来也有一些关于硫酸镁在局部浸润切口的研究，Kundra S等人在剖宫产手术中向罗哌卡因中添加750 mg硫酸镁浸润注射伤口，结果术后镇痛药的累计需求量减少，而且没有出现心动过缓和低血压等相关的不良反应[21]。

4 硫酸镁在椎管麻醉中的应用

硫酸镁作为椎管麻醉佐剂的有效性在多项研究中得到证实。Heba Omar研究中提及到无论通过静脉，鞘内或者硬膜外给予硫酸镁，硫酸镁真正作用的部位可能是在脊髓的NMDA受体[22]。Nagre AS等人的研究针对合并缺血性心脏病的周围血管病的患者，硬膜外布比卡因中添加100 mg硫酸镁。结果实验组镇痛时间4.17±1.07 h，对照组1.55±0.47 h,实验组的VAS评分低于对照组，并且有统计学意义。对照组和实验组均没有出现运动神经阻滞时间延长，恶心呕吐等不良反应，该研究表明硬膜外单剂量注射硫酸镁 延长了镇痛时间并且无副作用，并且在高危心脏病患者中也是有效的[23]。 但研究的不足是没有检测血浆和脑脊液的镁离子浓度。Hasanein R等人的研究针对硬膜外分娩镇痛，加入50 mg硫酸镁，缩短了起效时间，延长了运动和感觉阻滞时间，并且减少了术后的镇痛药用量。在本研究中Apgar评分，和脐带血气值均正常，硬膜外给予硫酸镁对新生儿没有负面影响[24]。除了单剂量应用硫酸镁之外，一些研究在硬膜外导管持续输注硫酸镁也获得了很好的镇痛效果。在Omar Heba针对下腹部和盆腔手术的研究，硬膜外给予布比卡因和50 mg硫酸镁，然后连续输注硫酸镁和布比卡因的混合物5 ml/h到手术终止，减少了起效时间，并且延长了镇痛时间且没有发现任何副作用[22]。与之类似的，Kogler J的研究中全麻诱导前硬膜外注射50 mg硫酸镁，然后术中通过硬膜外导管以10 mg/h的速度持续输注[25]，Radwan.T研究以5 mg/h的速度输注[26]，结果均表明术前单剂量给予硫酸镁然后持续输注有更好的镇痛效果。虽然鞘内注射硫酸镁有很好的镇痛作用，但也应该严格掌控剂量的应用，密切观察患者神志状态以预防患者出现中枢性抑制。

5 硫酸镁抗痛觉过敏作用

Song等在甲状腺手术中运用不同剂量的瑞芬太尼和硫酸镁观察术后痛觉过敏的情况，结果表明泵注大剂量瑞芬太尼会使术后痛觉过敏发生率更高，但大剂量瑞芬太尼0.2 μg/kg/min和硫酸镁一起使用能降低术后痛觉过敏的发生[27]。在Lee C等人的研究中发现在腹腔镜前列腺切除术中25%硫酸镁以80 mg/kg的剂量局部创口注射浸润，结果显示瑞芬导致的痛觉过敏和术后镇痛药的用量都有所下降。瑞芬太尼和硫酸镁一起使用，能够稳定术中生命体征，使应激反应下降，又能降低患者术后疼痛和并发症。