利多卡因、奥布卡因与丁卡因在喉镜诊疗中表面麻醉效果的系统评价Δ

孙 红，顾纪锋，李 玲，张琇雯，卜凤娇，黄滔敏

(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院药剂科，上海 200031)

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：在喉镜诊疗中利多卡因或奥布卡因与1%丁卡因表面麻醉效果比较的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)；无论是否使用盲法；语种不限。

1.1.2 研究对象：进行电子喉镜检查的就诊者。

1.1.3 干预措施：研究组患者采用利多卡因或者奥布卡因进行表面麻醉；对照组患者采用1%丁卡因进行表面麻醉。

1.1.4 结局指标：(1)显效率；(2)总有效率；(3)舒适率；(4)满意度；(5)药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)发生率。

1.1.5 排除标准：综述、系统评价等文献；临床前研究；重复发表的文献；数据不足的文献等。

1.2 文献检索策略

以“利多卡因”“奥布卡因”“丁卡因”“地卡因”和“喉镜”等为检索词，检索中国知网(CNKI)、万方数据库；以“Lidocaine OR Benoxinate OR Oxybuprocaine”“Tetracaine OR Tetracaina OR Amethocaine OR Uromucaesthin OR Tetracainum”和“Laryngoscope”等为检索词，检索PubMed、Embase和the Cochrane Library等数据库。检索时限为自数据库建库至2020年12月。

1.3 资料提取

由2名研究者根据文献纳入与排除标准进行独立的文献筛选，意见不一致时，进行协商讨论解决或者由第3名研究者进行筛选。提取相关信息，包括：作者、文章发表年份、分组方法、研究样本量(对照组和实验组)、结局指标(显效率、总有效率、舒适率、满意度和ADR发生率等)。

1.4 纳入文献的质量评价

采用Cochrane系统评价手册对纳入的RCT文献质量进行评估，评估内容包括随机分配方法、分配隐藏、盲法、结果和资料的完整性以及其他偏倚风险等。

首先需要解释的是弗雷格系统中水平线“—”的涵义。水平函数是这样的一种函数：—x在x等于真时为真，在x不等于真时为假。[5]68根据这个定义，如果水平线后面连接的是自然语言中常见的那些单独词项，得到的表达式一律都指称假，例如“—柏拉图”、“—纽约”的指称都是假。如果水平线后连接的是真值表达式，那么得到的表达式和原表达式的指称是一样的,例如，真值表达式“2+2=4”指称真，添加水平线后得到的新的真值表达式“—2+2=4”也指称真；相反，真值表达式“2+2=5”和“—2+2=5”都指称假。

1.5 统计学方法

使用RevMan 5.3软件进行统计分析，计算相对危险度(RR)和95%置信区间(CI)。采用χ2进行异质性检验，若P≥0.05，I2≤50%，采用固定效应模型进行分析；反之，则采用随机效应模型进行分析。若研究间存在较大异质性，则通过分组的方法进行亚组分析，使用敏感性分析检测个体研究对综合结果的影响。采用倒漏斗图评估发表偏倚。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

在上述数据库中共检索到1 719篇文献，查重后排除11篇文献，剩余1 708篇文献需要进一步筛选；通过篇名和摘要初筛，获得21篇文献进行全文复筛；经过全文复筛，排除8篇无相关结局指标的文献，最终共纳入13篇文献进行Meta分析，见图1。

图1 文献筛选流程与结果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 纳入文献的基本特征

纳入的13篇文献中，有8篇文献[5-12]为利多卡因与丁卡因在喉镜诊疗中表面麻醉效果对比的研究，有5篇文献[13-17]为奥布卡因与丁卡因在喉镜诊疗中表面麻醉效果对比的研究；在利多卡因与丁卡因的对比研究中，有4篇文献[5-8]涉及2%利多卡因超声雾化与1%丁卡因喷雾的比较，有4篇文献[5-8]涉及2%利多卡因超声雾化与1%丁卡因超声雾化的比较，各有1篇文献涉及1%利多卡因[9]、利多卡因胶浆[10]、利多卡因凝胶[11]、7%利多卡因气雾剂[12]与1%丁卡因的比较；在奥布卡因与丁卡因的对比研究中，有2篇文献[13-14]为0.4%奥布卡因滴眼液与1%丁卡因的比较，其余3篇文献[15-17]为奥布卡因凝胶与1%丁卡因的比较；13篇文献[5-17]均报告了显效率和总有效率，1篇文献[13]报告了舒适率，1篇文献[15]报告了满意度，4篇文献[9，11，15，17]报告了ADR发生率，见表1。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 General characteristics of included literature

2.3 纳入文献的质量评价

纳入的13篇文献中，有3篇文献描述采用了随机数字表法，有7篇文献均提及“随机”，判定为“低风险”；有3篇文献分组未提及“随机”，判定为“未知风险”。关于分配隐藏方式以及结果评估等是否实施盲法，有12篇文献均未提及，判定为“未知风险”；有1篇文献根据语境未实施盲法，判定为“高风险”。关于结果和资料完整性以及其他偏倚风险，13篇文献的偏倚风险都较低。纳入研究的偏倚风险图见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险图Fig 2 Risk bias of included literature

2.4 Meta分析结果

由于利多卡因、奥布卡因与丁卡因的对比研究涉及的药物浓度、剂型或麻醉给药方式较多，因此，本研究直接根据药物浓度、剂型或麻醉给药方式进行了亚组分析。

2.4.1 显效率：(1)利多卡因与丁卡因的对比研究中，对显效率进行了合并分析，结果见图3。由于各研究之间不存在异质性，因此采用了固定效应模型进行分析。由分析结果可知，2%利多卡因超声雾化表面麻醉在显效率方面显著优于1%丁卡因喷雾，差异有统计学意义(RR=1.37，95%CI=1.28～1.46,P<0.000 01)，而与1%丁卡因超声雾化相当(RR=1.00，95%CI=0.96～1.03，P=0.94)。其他剂型利多卡因与1%丁卡因的比较研究由于仅有1篇文献，因此无法进行合并分析。(2)奥布卡因与丁卡因的对比研究中，对显效率进行了合并分析，结果见图4。由于0.4%奥布卡因滴眼液与1%丁卡因的对比研究之间存在异质性，因此采用了随机效应模型进行分析。由分析结果可知，总体上，奥布卡因表面麻醉在显效率方面要优于1%丁卡因。其中，0.4%奥布卡因滴眼液表面麻醉在显效率方面具有优于1%丁卡因的趋势(RR=1.23，95%CI=0.87～1.73，P=0.25)；而奥布卡因凝胶表面麻醉在显效率方面优于1%丁卡因(RR=1.16，95%CI=1.00～1.34，P=0.05)。

图3 利多卡因与丁卡因表面麻醉显效率比较的Meta分析森林图Fig 3 Meta-analysis of comparison of significant effective rate between lidocaine and tetracaine

图4 奥布卡因与丁卡因表面麻醉显效率比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis of comparison of significant effective rate between oxybuprocaine and tetracaine

2.4.2 总有效率：(1)利多卡因与丁卡因的对比研究中，对总有效率进行了合并分析，结果见图5。由分析结果可知，2%利多卡因超声雾化表面麻醉在总有效率方面显著优于1%丁卡因喷雾，差异有统计学意义(RR=1.09，95%CI=1.06～1.13，P<0.000 01)，而与1%丁卡因超声雾化相当(RR=1.00，95%CI=0.98～1.02，P=0.76)。其他剂型利多卡因与1%丁卡因的比较研究由于仅有1篇文献，因此无法进行合并分析。(2)奥布卡因与丁卡因的对比研究中，对总有效率进行了合并分析，结果见图6。由分析结果可知，0.4%奥布卡因滴眼液、奥布卡因凝胶表面麻醉的总有效率均与1%丁卡因相当(0.4%奥布卡因滴眼液：RR=1.01，95%CI=0.99～1.04，P=0.32；奥布卡因凝胶：RR=1.06，95%CI=0.88～1.27，P=0.53)。

图5 利多卡因与丁卡因表面麻醉总有效率比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis of comparison of total effective rate between lidocaine and tetracaine

图6 奥布卡因与丁卡因表面麻醉总有效率比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis of comparison of total effective rate between oxybuprocaine and tetracaine

2.4.3 ADR发生率：利多卡因与丁卡因的对比研究中，有2篇文献报告了ADR发生率，然而由于研究组利多卡因的剂型不一致，因此无法进行合并分析。奥布卡因与丁卡因的对比研究中，也有2篇文献报告了ADR发生率，研究组药物均为奥布卡因凝胶，其各研究之间不存在异质性，因此采用了固定效应模型进行合并分析，结果见图7。由分析结果可知，奥布卡因凝胶的ADR发生率显著低于1%丁卡因，差异有统计学意义(RR=0.10，95%CI=0.01～0.77，P=0.03)。

图7 奥布卡因与丁卡因ADR发生率比较的Meta分析森林图Fig 7 Meta-analysis of comparison of incidence of ADR between oxybuprocaine and tetracaine

2.4.4 发表偏倚分析：分别针对显效率(利多卡因与1%丁卡因比较)、总有效率(利多卡因与1%丁卡因比较)、显效率(奥布卡因与1%丁卡因比较)和总有效率(奥布卡因与1%丁卡因比较)绘制倒漏斗图，结果见图8。倒漏斗图显示分布趋势基本对称，提示发表偏倚不大。

3 讨论

表面麻醉药的作用一般局限于给药部位，如果吸收入血且达到足够的药物浓度，则可引起全身不良反应[18-20]。因此，选择表面麻醉效果好、吸收后不易引起不良反应的表面麻醉药非常重要。我院为眼耳鼻喉科专科医院，在喉镜诊疗中对表面麻醉药的需求较大。我院在电子喉镜检查方面常用1%丁卡因滴眼液，但受限于丁卡因原料供货不足，临床断药时需要寻找安全性和有效性均较好的表面麻醉药进行替换。我院可能替代丁卡因的表面麻醉药有利多卡因和奥布卡因。利多卡因属于中效酰胺类局部麻醉药，穿透力强、黏膜吸收速度快，适用于表面麻醉；奥布卡因是眼科手术中常用的表面麻醉药，具有麻醉起效快、镇痛效果强等优点[21]。因此，利多卡因或奥布卡因在喉镜诊疗表面麻醉中能否替代1%丁卡因值得研究。

A.显效率(利多卡因与1%丁卡因比较)； B.总有效率(利多卡因与1%丁卡因比较)； C.显效率(奥布卡因与1%丁卡因比较)；D.总有效率(奥布卡因与1%丁卡因比较)A.significant effective rate(lidocaine compared with 1% tetracaine); B.total effective rate (lidocaine compared with 1% tetracaine); C. significant effective rate (oxybuprocaine compared with 1% tetracaine); D. total effective rate (oxybuprocaine compared with 1% tetracaine)图8 发表偏倚漏斗图Fig 8 Funnel chart of publish bias

不同于小样本量的临床研究，本研究首次采用Meta分析方法，对利多卡因、奥布卡因对比1%丁卡因在喉镜诊疗中的表面麻醉效果进行了系统评价，具有可信度高的优点。Meta分析结果显示，2%利多卡因超声雾化在表面麻醉显效率和总有效率方面优于1%丁卡因喷雾，相当于1%丁卡因超声雾化。可见2%利多卡因与1%丁卡因在喉镜诊疗中的表面麻醉效果相当。另外，也可看出麻醉给药方式会对麻醉效果有一定的影响。本部分研究考察比较了2%利多卡因与1%丁卡因在喉镜诊疗中的表面麻醉效果，目前也有在其他手术方面关于利多卡因效果优于丁卡因的对比研究[22]。0.4%奥布卡因滴眼液及奥布卡因凝胶在麻醉显效率方面稍优于1%丁卡因，在总有效率方面相当于1%丁卡因。在安全性方面，奥布卡因凝胶表面麻醉比1%丁卡因的ADR发生率更低。在舒适率或满意度方面，各有1篇文献报告奥布卡因的舒适率[13]和满意度[15]更高。敏感性分析结果显示，单篇文献对总体结果的影响不大。

除2%利多卡因外，本研究也纳入了其他不同浓度、剂型利多卡因的相关研究，包括1%利多卡因、利多卡因胶浆、利多卡因凝胶及7%利多卡因气雾剂。在表面麻醉显效率方面，除7%利多卡因气雾剂外，其他3种浓度或剂型的利多卡因均未显示出优于或者相当于1%丁卡因的表面麻醉效果。在表面麻醉总有效率方面，除利多卡因凝胶外，其余3种浓度或剂型的利多卡因均显示出优于或者相当于1%丁卡因的表面麻醉效果。在安全性方面，1%利多卡因的ADR发生率低于1%丁卡因，而利多卡因胶浆的ADR发生率高于1%丁卡因。由于对上述4种不同浓度或剂型的利多卡因研究均仅有1篇文献报道，因此，相关结论可信度相对较低。

值得一提的是，本研究并非为了证实利多卡因、奥布卡因在喉镜诊疗中的表面麻醉效果显著优于1%丁卡因，而是为了寻找当丁卡因供货不足时在有效性和安全性方面可替代丁卡因的表面麻醉药。因此，利多卡因、奥布卡因与丁卡因比较，在显效率和总有效率方面的RR≥1，在ADR发生率方面的RR≤1，即可认为利多卡因、奥布卡因在喉镜诊疗表面麻醉中可替代1%丁卡因。

本研究尚存在一些不足：(1)研究纳入的文献较少，且由于结局指标数据不足的问题，排除了一些相关文献；(2)有12篇文献未提及分配隐藏和盲法，有1篇文献未采用分配隐藏和盲法；(3)未检索到相关英文文献，纳入的研究文献均为中文文献，可能存在一定的地域偏倚。

综上所述，2%利多卡因、0.4%奥布卡因滴眼液以及奥布卡因凝胶在喉镜诊疗表面麻醉中具有较大的替代1%丁卡因的可能性，但尚需更多大样本量的高质量RCT研究进行验证。