达格列净联合沙库巴曲缬沙坦治疗慢性心力衰竭合并2型糖尿病的疗效和结局

庄世虹 成 蓓 贾海波 朱 琪

慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure, CHF)是由于心脏射血功能障碍，不能适应机体组织代谢需要引起的一种严重的病理状态，是多种心血管疾病的最终归宿。CHF与2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM)有高血糖、高尿酸血症、高脂血症等共同高危因素，这些高危因素的相互作用，形成恶性循环，导致CHF患者病情恶化，如何改善CHF合并T2DM患者的预后是治疗面临的主要问题。

达格列净是一种高度选择性和可逆的钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(Sodium Glucose Transporter-2 Inhibitor, SGLT2i)，不仅可以减少肾脏对葡萄糖的重吸收，促进葡萄糖经由尿液排泄，降低T2DM患者血糖水平[1]，而且对动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)有一定保护作用[2,3]。沙库巴曲缬沙坦是一种血管紧张素(Angiotensin, Ang)受体脑啡肽酶抑制剂(Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor, ARNI)，由AngII受体抑制剂(Angiotensin II Receptor Blocker, ARB)缬沙坦和脑啡肽酶(Neprilysin, NEP)抑制剂沙库巴曲两种药物组成，有排钠利尿、扩张血管以及逆转心室重构的协同功效。达格列净和沙库巴曲缬沙坦在CHF治疗中已被证明可有效降低心血管发病率，但少有两药联合治疗CHF合并T2DM临床疗效和结局研究，本文对此进行观察并报道相关结果。

1 资料与方法

1.1 药物、试剂和仪器

达格列净片(安达唐，10mg/片，批号J20170040，阿斯利康制药有限公司生产)；沙库巴曲缬沙坦片(诺欣妥，100mg/片，批号J20190001，诺华制药有限公司生产)。LEPU Quant-Gold-1型定量分析仪、N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)测定试剂盒(批号20CC1401L)购自北京乐普医疗科技有限公司；Jet-iStar1000干式免疫荧光分析仪、可溶性生长刺激表达基因2(ST2)蛋白检测试剂盒(批号RN-57666)购自中翰盛泰生物有限公司；DCA2000型糖化血红蛋白测试仪购自德国拜耳公司，配套试剂盒(批号5025)；AU5800自动生化分析仪及配套多组生化试剂盒购自美国贝克曼库尔特公司；Vivid7彩色多普勒超声诊断仪购自美国GE公司。

1.2 病例和分组

选取2017-07-2019-01南京市第一医院收治住院的166例CHF合并T2DM患者，男99例，女67例，年龄51-91岁，平均(70.18±8.33)岁；冠心病94例(56.63%)，瓣膜性心脏病28例(16.87%)，扩张型心肌病41例(24.70%)，先天性心脏病3例(1.81%)。纳入标准：(1)符合中国CHF诊断治疗标准[4]；纽约心脏协会(NYHA)分级标准：II级72例(43.37%)，III级37例(22.29%)，IV级57例(34.34%)；(2)左心室射血分数(LVEF)≤40%；(3)NT-proBNP水平≥600ng/L；(4)符合中国T2DM防治指南诊断标准[5]。排除标准：(1)症状性低血压，收缩压(SBP)<90mmHg(1mmHg=0.133kpa)；(2)肾功能不全：估算肾小球滤过率eGFR<30[ml/(min·1.73m2)]；(3)血清K+水平>5.2mmol/L；(4)尿路感染和生殖道感染；(5)恶性肿瘤及免疫性疾病；(6)近期发生糖尿病急性并发症，如糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷及乳酸酸中毒；(7)既往接受ARB治疗时出现血管性水肿或对达格列净、沙库巴曲缬沙坦药物过敏或不可耐受其副作用。166例患者按照随机数字法分为对照组(n=42)、沙库巴曲缬沙坦组(n=41)、达格列净组(n=41)和联合治疗组(n=42)，四组患者性别、年龄、体质量、NYHA分级、合并症、药物史、实验室指标等的分布差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 四组一般资料比较

1.3 临床治疗方法

所有CHF合并T2DM患者给予合理休息及低糖低钠饮食，使用胰岛素等药物控制血糖，并使用β受体阻滞剂、利尿剂、洋地黄类药物等常规抗CHF治疗。对照组：仅行常规治疗；达格列净组：在常规治疗基础上加用达格列净(5-10mg/次，口服，1次/天)；沙库巴曲缬沙坦组：在常规治疗基础上加用沙库巴曲缬沙坦(25-100mg/次，口服，2次/天)；联合治疗组：在常规治疗基础上联用达格列净和沙库巴曲缬沙坦(用法用量同上)治疗1周。所有患者均签署知情同意书，并经本院伦理委员会批准(批准文号2017-05-14)。

1.4 临床疗效标准[6]

基本治愈：患者临床症状及体征消失，心功能和各项生化指标基本正常；显效：患者临床症状及体征显著改善，心功能≥2级，各项生化指标基本正常；有效：患者临床症状及体征有所改善，心功能≥1级，各项生化指标略好转；无效：患者临床症状及体征无改善，心功能<1级，各项生化指标未好转。总有效率=(基本治愈+显效+有效)/总例数×100%。

1.5 观察指标和检测方法

患者入院后当日详询病史，记录年龄、性别、身高、体质量，测量SBP和舒张压(DBP)，并行NYHA评分分级等。住院次日及治疗1周后采集患者空腹肘前静脉血5ml，分离血清，使用自动生化分析仪酶法检测ALT、AST、血清Na+、血清K+、血尿酸(UA)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)、空腹血糖(FBG)、餐后血糖(PBG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)；使用亲和层析法检测糖化血红蛋白(HbA1c)；使用胶体金免疫层析法测定NT-proBNP；使用酶联免疫吸附法检测ST2。计算BMI和eGFR。以上实验室指标和检测方法均严格按照试剂和仪表说明书操作。

1.6 出院后随访

166例患者治疗后以心力衰竭轻症消失或重症缓解为出院标准，出院后嘱托患者继续服药，随访1年，随访方式包括每两周1次电话随访，每4周一次门诊随访及患者自觉身体不适时的实时随诊。记录各组患者发生心衰再住院、全因死亡和主要不良心血管事件(Major Adverse Cardiovascular Events, MACE)的时间和发生率，MACE包括：心衰恶化、再发心绞痛、再发心肌梗死、心源性猝死。并依据全因死亡数据进行各组患者生存分析。

1.7 统计学处理

2 结 果

2.1 各组治疗前后相关指标比较

F检验显示，治疗前四组各指标差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后四组BMI、FBG、NT-proBNP、ST2、TG差异有统计学意义(P<0.05)，其它指标差异无统计学意义。治疗后与对照组比较，达格列净组BMI、FBG、NT-proBNP、ST2、TG(t=1.992、1.229、2.214、2.273，P<0.05)，沙库巴曲缬沙坦组NT-proBNP、ST2、SBP(t=1.921、2.251、2.357，P<0.05)，联合治疗组BMI、NT-proBNP、ST2、TG、SBP(t=1.734、2.020、2.296、2.411、4.184，P<0.05)，均明显降低；治疗后与达格列净组比较，沙库巴曲缬沙坦组BMI(t=1.769，P<0.05)，则较达格列净组明显升高，联合治疗组ST2、SBP(t=1.815、3.465，P<0.05)明显降低；治疗后与沙库巴曲缬沙坦组比较，联合治疗组BMI、ST2、SBP(t=1.815、2.382、1.507，P<0.05)明显降低；各组治疗后其它两两比较，结果均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 四组治疗前后相关指标比较

2.2 各组临床疗效比较

不同治疗组患者住院治疗1周后临床总有效率比较，差异有统计学意义(P<0.01)，联合治疗组总有效率最高。见表3。

表3 四组临床疗效比较(n,%)

2.3 各组随访结局

不同治疗组患者心衰再住院率和MACE发生率差异有统计学意义(P<0.01)，联合治疗组心衰再住院率、全因死亡率和MACE发生率最低，见表4。以全因死亡率作为终点事件绘制的Kaplan-Meier生存曲线提示达格列净组、沙库巴曲缬沙坦组、联合治疗组心衰总体生存率明显好于对照组，联合治疗组最好,见图1。

表4 四组随访结果(n,%)

图1 四组CHF患者Kaplan-Meier生存曲线

2.4 各组全因死亡相关因素分析

结果显示：不同治疗方法、eGFR、NT-proBNP和ST2是CHF患者1年内全因死亡的风险因素(P<0.05，P<0.01)，BMI、HbA1c、FBG、PBG、SBP和DBP不是全因死亡的风险因素(P>0.05)。见表5。

表5 CHF患者全因死亡因素分析

3 讨 论

沙库巴曲缬沙坦和达格列净治疗心衰是里程碑式的发现，创新了CHF治疗理念。达格列净可抑制钠氢离子交换，从而抑制钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(Sodium Glucose Transporter-2, SGLT2)酶活性，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，降低肾葡萄糖阈值，促进尿糖排出，加快内源性葡萄糖生成，提高空腹胰高血糖素水平，增加肌肉对胰岛素敏感性[7]，可显著降低心血管死亡或CHF恶化的主要复合终点事件[4]。沙库巴曲缬沙坦通过抑制体内Ang受体和脑啡肽酶生成，抑制心房利钠肽(Atrial Natriuretic Peptide, ANP)和脑钠肽(Brain Natriuretic Peptide, BNP)、C型利钠肽(C-type Natriuretic Peptide, CNP)、缓激肽、AngI和AngII以及内皮素-1等多种肽类的降解，并具有对抗AngII和醛固酮等不良心血管影响的功能。达格列净和沙库巴曲缬沙坦联合使用，有利于药物之间优势互补，强化治疗，减少不良反应的发生。

本研究结果显示，患者经联合治疗后，CHF发病过程中的危险因素BMI、NT-proBNP、ST2、TG、SBP指标明显降低，预后有效改善。达格列净可有效抑制体内葡萄糖的重吸收，降低肾葡萄糖阈值(排出葡萄糖约60-80g/天)。临床研究显示T2DM患者单用达格列净可降低体重1kg/周，连续应用24周可降低体重的3%—5%[7]。SGLT2i还可以通过促进组织葡萄糖处理及体重减轻来改善胰岛素敏感性，通过降低血糖水平改善胰岛素分泌，减轻葡萄糖毒性。其次达格列净和沙库巴曲缬沙坦联合使用可改善CHF患者的心肌功能，从而降低NT-proBNP和ST2。NT-proBNP指标可反映心肌负荷及心衰程度，ST2 指标可以反映心肌细胞纤维化和心肌肥厚程度。其机制之一为SGLT2i可抑制CHF患者心肌细胞缺血时钠氢交换引起的Na+内流及继发的Ca2+超载，改善心肌功能，从而减少室颤及猝死；其机制二为ARNI主要通过减少心肌细胞死亡，减轻心肌肥大、纤维化和炎症，减少发生室性心律失常的基质，从而降低CHF猝死的发生，如能在心肌梗死血流动力学稳定的条件下早期应用ARNI还可降低心肌纤维化及左心室扩展程度，提高LVEF[8]。联合治疗组有效降低TG的作用与达格列净降低TG有关。动物试验显示SGLT2i能降低T2DM大鼠模型的TG水平。达格列净和沙库巴曲缬沙坦均有降压的作用，联合治疗后SBP下降更明显。沙库巴曲缬沙坦主要通过抑制NEP，减少ANP、肾上腺髓质素、缓激肽的降解，引起血管舒张，从而排钠利尿、降低血压。达格列净降压作用是通过排糖排钠，降低患者体重及UA水平，减少尿蛋白排泄，增加血细胞比容来实现的。

本研究数据还表明，达格列净和沙库巴曲缬沙坦联合使用后患者心衰再住院率、全因死亡率和MACE发生率最低，治疗效果显著。多因素Cox比例风险回归分析显示不同治疗方法、eGFR、NT-proBNP和ST2是CHF患者1年内全因死亡的风险因素，表明达格列净联合沙库巴曲缬沙坦可明显改善CHF的预后，多个研究也提示达格列净和沙库巴曲缬沙坦对CHF治疗有效。EMPA-REG研究均以MACE、心血管死亡和心衰再住院率为主要临床终点，评价了SGLT2i在心血管治疗领域的安全性和有效性[9]。PARADIGM-HF研究对射血分数降低性心衰(HFrEF)患者死亡模式亚组分析结表明沙库巴曲缬沙坦相比于依那普利降低心血管死亡或心衰住院的相对风险20.00%。对死亡原因的分析表明主要死因是心血管相关(80.90%)，其中心源性猝死最常见(44.80%)，其次是心衰恶化(26.50%)[10]。HFrEF患者应用ARNI 3年后，全因死亡率、心源性死亡率或心衰再住院率均较依那普利组显著下降[10]。eGFR下降的CHF患者预后不佳。Kohan等[11]观察了肾功能正常或轻度受损的T2DM患者eGFR<30[ml/(min·1.73m2)]，相较于安慰剂,达格列净可使这些患者eGFR在1周后下降，24周后eGFR上升至接近正常，并在102周治疗结束前恢复正常并保持稳定。肾功能下降后,SGLT2i作用下降,同时肾脏相关的不良事件增加,因此eGFR水平与CHF患者不良事件的发生密切相关。沙库巴曲缬沙坦中ARB治疗易导致肾功能不全患者血清肌酐浓度升高[12]，有5%的患者报告了肾功能衰竭不良事件。血清NT-proBNP和ST2水平已经被证实为CHF预后不良的预测因子，在PARADIGM-HF研究[10]中，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦明显降低可溶性ST2的水平。NT-proBNP和ST2明显升高势必加重CHF患者的死亡风险。

综上所述，达格列净和沙库巴曲缬沙坦联合使用可有效治疗CHF合并T2DM的患者及显著改善预后。