营养支持联合雷公藤多甙片对自身免疫性肝炎患者肝功能和外周血细胞水平的影响

张击波，何立东，吴新军，王兴飞，孙小勇，张志远

(新昌县人民医院 感染科，浙江 新昌 312500)

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)是由自身免疫反应介导的慢性进行性肝脏炎症性疾病，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白-G和γ-球蛋白血症、肝组织学上存在界面性肝炎为特点[1]。雷公藤多甙片素有“中草药激素”之称，含有生物碱、二萜内酯和三萜等生理活性成分，具有抗炎及增强免疫等作用，对于AIH患者有着良好的治疗效果[2]。AIH治疗过程中往往会忽视营养支持带来的临床效益，本研究应用营养支持联合雷公藤多甙片治疗AIH，观察患者肝功能、外周血细胞及炎症反应变化，为临床治疗手段提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年6月—2019年3月新昌县人民医院感染科治疗的AIH患者79例，均符合《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识(2015)》[3]，纳入标准：①血清HBSAg阴性血中低滴度的抗-HBC抗体；②高水平的血清Ig-G(>25 g/L)；③存在自身抗体；④高水平的血清转氨酶；⑤无遗传因素酗酒及药源性因素；⑥患者胃肠道功能基本正常。排除标准：①合并AIH以外其他肝脏疾病；②有长期吸烟或酗酒史；③合并严重的心血管疾病或内分泌系统疾病等；④孕妇及哺乳期妇女；⑤不耐受本次研究药物者；⑥一个月前使用过糖皮质激素者。入组患者男18例，女61例；年龄32～70岁，平均(50.3±10.8)岁；病程3～10年，平均(6.24±1.55)年；随机将79例患者分为观察组42例和对照组37例，2组的性别、年龄、病程差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经新昌县人民医院医学伦理委员会审核通过，患者知情同意。

1.2 治疗方法 2组患者接受常规治疗：醋酸泼尼松片(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字：H33021207)，初始剂量40 mg/d，并于4周内逐渐减量至10～15 mg/d；雷公藤多甙片(浙江得恩德制药股份有限公司，国药准字：Z33020422)1 mg/kg，3次/d饭后服用。观察组在此基础上另给予营养支持，遵循《慢性肝病患者肠外肠内营养支持与膳食干预专家共识》[4]，能量：正常体重患者每天给予35～40 kcal/kg，BMI>30 kg/m2的患者降至20～25 kcal/kg；蛋白质：摄入量以每天1.2 g/kg为宜，以植物蛋白为主；氮源：口服补充支链氨基酸制剂；脂肪：脂肪乳剂供应量为1.0 g/kg；每日按需补充维生素B1、锌或硒。2组患者持续治疗6个月。

1.3 观察指标

1.3.1 肝功能 采用c16000雅培生化分析仪(美国雅培集团有限公司)及配套试剂测定白蛋白(albumin, ALB)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)谷丙转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、谷氨酰转肽酶(glutamyl transpeptidase, GGT)、总胆红素(total bilirubin, TBIL)、纤维蛋白原(fibrinogen, FIB)。

1.3.2 凝血功能指标 采用CA7000血凝检测仪(日本希森美康有限公司)检测凝血酶原时间(prothrombin time, PT)、凝血酶时间(thrombin time, TT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thrombin time , APTT)。

1.3.3 外周血细胞 采用XE2100全自动血液分析仪(日本希森美康有限公司)及配套试剂检测患者红细胞(red blood cells, RBC)、血小板(platelet, PLT)、淋巴细胞(lymphocytes, L)、中性粒细胞(neutrophils, N)、单核细胞(monocytes, M)、血小板分布密度(platelet distribution width, PDW)、红细胞分布宽度(red blood cell distribution width, RDW)、血小板平均体积(mean platelet volume, MPV)，并计算中性粒细胞淋巴细胞比值(neutrophil lymphocyte ratio, NLR)、淋巴细胞单核细胞比值(lymphocyte monocyte ratio, LMR)及血小板淋巴细胞比值(platelet lymphocyte ratio, PLR)。

2 结果

2.1 肝功能指标比较 治疗前，2组ALT、AST、ALB、GGT、TBIL水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组肝功能指标均改善显著，且观察组优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 治疗前后2组患者肝功能指标比较

2.2 凝血指标比较 治疗前，2组PT、APTT、TT、FIB水平无统计学差异(P>0.05)。治疗后，2组PT、APTT、TT水平均较治疗前降低，FIB水平较治疗前升高，且观察组优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后2组患者凝血指标比较

2.3 外周血细胞指标比较 治疗前，2组RBC、PLT、RDW、PDW、MPV水平均无统计学差异(P>0.05)。治疗后，2组RBC、PLT水平均较治疗前升高，RDW、PDW、MPV较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 治疗前后2组患者外周血细胞指标比较

2.4 外周血细胞炎症相关指标比较 治疗前，2组NLR、LMR、PLR水平均无统计学差异(P>0.05)。治疗后，2组NLR、LMR、PLR水平均较治疗前改善，且观察组NLR、LMR优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 治疗前后2组患者外周血细胞炎症相关指标比较

3 讨论

AIH是临床常见的难以治愈的肝脏炎性反应性疾病，如不治疗常可导致肝硬化、肝衰竭，也可表现为急性发作，甚至引起急性肝衰竭。AIH多发于中老年人群，尤其是绝经期妇女[5]。AIH患者往往自身免疫低下，营养物质摄入匮乏。肝脏是人体重要的代谢器官，合成凝血因子、免疫球蛋白、补体等广泛而复杂的生化过程亦在肝脏中进行[6-7]。肝脏损害时，其代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能受损，进而引发蛋白质-能量营养不良。所以本研究在常规治疗AIH时给予营养支持，结果显示，观察组治疗6个月后的肝功能指标、凝血指标、外周血细胞及炎症相关指标改善程度均显著优于对照组。

在AIH患者中，大量受损或者坏死的细胞释放大量的ALT，被认为是肝脏炎症和损伤相关，表现为外周血中ALT水平升高，所以血清ALT活性是诊断肝脏疾病的最常见的生化指标[8]。在反映慢性干细胞损害及其病变活动时，GGT一般较ALT灵敏，GGT的升高也就意味着肝脏炎症的加剧[9]。在观察组中加入营养支持后，使人体获得营养素后保证了新陈代谢正常进行，所以ALT及GGT指标显著降低。TBIL是间接胆红素与直接胆红素的总和，可作为胆道梗阻和肝脏疾病的诊断和疗效评价指标。本研究显示，观察组治疗后肝功能指标中ALT、GGT以及TBIL显著低于对照组治疗后水平，ALB水平高于观察组，提示了酶学变化、血清胆红素代谢、蛋白合成方面的良性转变，说明营养支持对于AIH患者，更能够改善肝功能。

肝脏能合成多种凝血因子、多种抗凝蛋白、纤溶因子等，这些物质在凝血系统的动态平衡中有着重要的调节作用[10]。当肝脏生理功能被破坏时，这一平衡会被打破。由于AIH患者营养物质吸收产生障碍，导致凝血因子合成降低，凝血时间出现延长。本研究显示，患者治疗前凝血功能异常，经治疗后，2组患者PT、APTT、TT明显缩短，且观察组患者显著低于对照组，提示营养支持联合雷公藤多甙片治疗AIH能更明显改善凝血功能。

RDW、MPV、NLR、LMR及PLR等基于血常规检查构建的指标已可用于指征系统性炎症状态[11-12]，对于多种肝胆疾病病情判断和预后评估有着重要的临床意义。本研究中，观察组患者RBC、PLT、LMR水平显著高于对照组，RDW、MPV及NLR及水平较对照组稍低。而PDW及PLR没有显著性差异，可能为样本量太小的原因。血小板在炎症状态下被激活，肝病患者通常合并造血系统异常，其中以PLT减少症最为多见，除PLT计数指标外的多种与PLT相关指标都被证明与机体炎症存在关联[13]。观察组中由于营养支持的影响，PLT水平较对照组高而MPV水平较低，说明营养支持对于AIH患者机体恢复造血系统可能存在相关性，也可能降低了患者肝硬化的发生风险，但本研究证据不足，还需要进一步研究证明两两相关。

RDW为红细胞形态相关参数，其水平升高与机体炎症及营养状态相关[14]。肝功能受损合并炎症反应时，会造成造血功能被抑制，同时导致造血原料不足和血细胞成熟障碍，以致大量不成熟的小体积红细胞释放入血，造成RDW升高[15]。给予营养支持的观察组患者，RDW水平较低，表明营养物质的摄入对机体造血功能起到润滑作用，减少了不成熟的小体积红细胞生成，增加了健康的RBC释放，导致观察组RBC水平高于对照组。

中性粒细胞是外周血的重要组成部分，由于可以促进肿瘤相关血管生成，因而促进肿瘤的发展。循环系统中外周血细胞计数的变化，一系列的炎症细胞和相关信号分子参与了炎症的反应，如淋巴细胞减少、中性粒细胞增多、单核细胞增多和血小板增多都与全身炎症反应及癌细胞进展具有相关性[16]。同样有研究发现，NLR的增加与患者免疫力低下有关[17-18]。所以NLR、LMR指标或许会对AIH发展及预后有一定价值。在本研究中也发现，观察组中NLR水平较对照组低，LMR水平较对照组高。说明机体中淋巴细胞增多，而能引起肿瘤侵犯的中性粒细胞和单核细胞减少，提示机体免疫功能增强。

综上所述，在常规治疗基础上，加之雷公藤多甙片联合营养支持疗法可以显著提高AIH患者机体免疫能力和造血能力，改善了患者凝血功能和肝功能，并且延缓肝脏纤维化进程，在临床治疗中具有一定的参考价值。