微量5-FU和曲安奈德混合液皮损下注射治疗结节性痒疹的临床观察

吴 贇，秦海红，王国江，沈文彤，费建飚，何慧琼，于 越

(上海健康医学院附属周浦医院 皮肤科，上海 201318)

结节性痒疹(nodular pruritus)是一种剧烈瘙痒性、结节性、慢性炎症性皮肤病，皮疹为高度角化或糜烂的单个或多个丘疹及结节。本病的病因及发病机制尚未明了，50%的患者有特应性倾向或伴发其他系统疾病，如感染、神经和精神疾病等[1]。反复搔抓是本病发展的诱因之一，大部分患者可发展成为瘙痒-搔抓的恶性循环，严重影响睡眠及身心健康，降低了生活质量。目前本病的治疗方法包括系统口服镇静剂、抗抑郁药和沙利度胺等，而外用药物包括糖皮质激素、辣椒碱、钙调磷酸酶抑制剂等[2-3]，但效果均不理想，且易复发。近年来，本课题组应用微量氟尿嘧啶(fluorouracil, 5-FU) 和曲安奈德混合液皮损下浸润注射治疗慢性单纯性苔藓，并取得了良好效果[4]。现将该治疗方案应用于结节性痒疹的患者中，观察5-FU和曲安奈德治疗结节性痒疹的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 病例选取 收集2016年2月—2018年7月在上海健康医学院附属周浦医院皮肤科门诊就诊的结节性痒疹患者。入选标准：①符合结节性痒疹临床诊断标准的患者[5]，年龄2880岁，性别不限；②近6周内未系统使用过激素或免疫抑制剂，近2周内未用外用药物治疗；③全身皮损面积<体表面积20%；④皮损无感染、渗出；⑤患者依从性好，愿意坚持治疗并完成随访，签署知情同意书。排除标准：①曲安奈德或5-FU过敏者；②孕妇或哺乳期妇女，或计划12个月内生育或未生育者；③肝肾功能检验结果异常者；④血液系统疾病、自身免疫病、慢性严重性感染、糖尿病、精神病、酗酒、恶性肿瘤以及其他严重疾病者。

1.2 一般资料 共有66例患者参加本项研究，坚持完成治疗及评估者62例，其中男38例，女24例，年龄42～77岁，平均(57.5910.10)岁。使用随机数字表法将患者随机入选为观察组和对照组。观察组30例，130处皮疹，对照组32例，130处皮疹，2组患者皮疹治疗前PRUNOSI评分差异无统计学意义(t=-0.611，P=0.542)。本研究通过上海健康医学院附属周浦医院伦理委员会审查(2018-C-009-E01)。

1.3 治疗

1.3.1 观察组 将生理盐水注射液2 mL + 5-FU 注射液(上海旭东海普药业有限公司)1 mL(含5-FU 25 mg) + 曲安奈德注射液(上海通用药业股份有限公司)1 mL(含曲安奈德10 mg) 混匀，在结节下行浸润注射，每个皮损区域(进针回抽无血再注射)内注射0.4 mL混合液，每位患者最多注射5枚结节。注射后3 d内局部禁止接触水，同时外涂莫匹罗星软膏，2次/d，连续1 周，预防注射部位针孔继发细菌感染(因注射液局部免疫抑制作用，偶会继发细菌感染)。

1.3.2 对照组 对照组予生理盐水3 mL + 曲安奈德注射液1 mL(含曲安奈德10 mg) 混合液注射，注射方法、药液注射面积、间隔时间及疗程均与观察组相同。

1.4 观察指标 治疗结束后2 周判定疗效，并随访12个月。记录治疗后及随访期间治疗局部感染、皮肤萎缩、色素沉着等不良反应情况，拍摄照片。

1.5 疗效评价标准 应用PRUNOSI评分标准[6]，由2名皮肤科医生对皮损的结节、红斑、糜烂、结痂情况分别进行评分：0=无；1=轻度；2=中度,；3=重度，可出现0.5分，4项总分12分。疗效判定标准：(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分>85%为痊愈，50%～85%为显效，20%～<50%为好转，<20%为无效，痊愈率加显效率计为有效率。瘙痒评价：用视觉模拟评分标准(visual analog scale，VAS)评价瘙痒情况(0=不瘙痒，10=最剧烈的瘙痒)。

2 结果

2.1 治疗效果 治疗后2周，2组均可观察到结节较前变平，颜色较前变暗，糜烂及结痂情况较前明显减轻。典型病例见图1。观察组皮疹痊愈50处，显效70处，有效率为92.31%；对照组痊愈32处，显效90处，有效率为93.85%；2组有效率差异无统计学意义(P=0.808)。

2.2 治疗前后皮损及瘙痒评分 治疗后2周，2组的PRUNOSI评分均较治疗前减少，差异具有统计学意义(P均<0.001)，而组间差异无统计学意义(t=-1.397，P=0.164)。治疗前，2组瘙痒评分无明显差异(t=-0.207，P=0.836)；治疗后2周，2组瘙痒评分均降低，差异具有统计学意义(P均<0.001)，而组间差异无统计学意义(t=0.907，P=0.115)，见表1。

A.观察组治疗前；B.观察组治疗后2周；C.对照组治疗前；D.对照组治疗后2周。图1 治疗前及治疗后2周患者肢体照片

表1 治疗前后2组皮损及瘙痒评分比较(分)

2.3 不良反应及随访情况 观察组实际完成随访27例，对照组实际完成随访28例，平均随访12个月。随访期间，观察组注射及附近部位复发2例(7.41 %)，对照组复发9例(32.14%)，2组复发率差异有统计学意义(χ2=5.256，P=0.040)。观察组有3例，对照组有1例患者注射后出现局部皮肤瘙痒，自行好转。随访期间，观察到2组有局部色素沉着，随时间推移逐渐好转。2组均未见明显皮肤萎缩，未见红、肿、热、痛等感染症状。

3 讨论

结节性痒疹是一种慢性复发性瘙痒性皮肤病，临床表现为坚实的半球形或球形结节，表面粗糙，呈红色或褐色，散在孤立，好发于四肢伸侧，因剧烈瘙痒可导致患者反复搔抓，据搔抓程度不同可表现为不同程度的红斑、糜烂和血痂[7]。外用糖皮质激素已被多项研究证实可有效减轻患者的瘙痒，但由于部分结节表面的痂皮和高度的角化阻碍了外用药物的渗透，导致疗效欠佳，长期应用也可导致局部皮肤萎缩、色素沉着、毛细血管扩张、皮肤感染的风险增加等不良反应。已有研究报道局部注射曲安奈德治疗结节性痒疹，可迅速取得较好的疗效[8]，但复发率尚未观察。

本研究结果表明微量局部注射5-FU和曲安奈德混合液可有效治疗结节性痒疹，虽然疗效与对照组相似，但复发率明显较低，这可能和5-FU的抑制DNA和RNA的功能相关[8]，值得进一步探索。随访期间，2组均观察到局部色素沉着，但观察组减少了糖皮质激素的应用时间，避免了长期应用糖皮质激素所产生的不良反应。5-FU用法为局部注射治疗，用量小于50 mg，与成人恶性肿瘤常规用量(0.5～1 g/d，1个疗程的化疗总剂量为5～10 g)相比，本治疗用量甚微，但仍需更大样本长期观察不良反应情况，评价其安全性。

结节性痒疹的病因与发病机制和神经肽的释放、免疫因素、精神神经、感染等因素相关。本课题组既往动物研究确证，5-FU和曲安奈德混合液局部注射于小鼠变态反应接触性皮炎模型时，组织病理学可观察到炎症细胞浸润减少，而真表皮厚度未见明显改变，且不良反应轻微[9-10]。5-FU可治疗日光性角化病和皮肤鳞状细胞癌等角质形成细胞相关皮肤癌前病变或恶性肿瘤[11]，研究表明，5-FU可诱导角质形成细胞坏死[8]，可能具有抑制表皮增生的作用，减轻结节性痒疹表皮的增生。除此之外，多数结节性痒疹患者有皮炎湿疹类疾病史[1]，这提示了在结节性痒疹的发病机制中，炎症扮演了重要的作用。而记忆T淋巴细胞的存在可能与皮疹的反复发作相关[12]，在本研究中，观察组的复发率显著低于对照组，可能与抑制记忆T细胞功能相关，具体机制仍需进一步探索。

综上，本研究证实微量局部注射5-FU和曲安奈德混合液治疗结节性痒疹具有良好的疗效，且复发率较低。对于非泛发、皮疹数目较少、皮疹顽固，外用疗效欠佳的患者，可应用此疗法进行治疗，其作用机制值得进一步探索。在临床应用过程中，需注意预防感染，并记录局部注射药物累积量，长期观察并密切关注其潜在风险。