注射用阿昔洛韦与多种药物配伍稳定性的文献分析

张雪花，李艳娇，宋燕青，高欢

作者单位：吉林大学第一医院药学部，吉林长春130021

注射用阿昔洛韦是临床常用于治疗单纯疱疹病毒感染、带状疱疹以及免疫缺陷者水痘的核苷类抗病毒药物，为白色疏松块状物或粉末，是目前国内外广泛使用的具有高度选择性、作用强和较低毒性的抗病毒药物。然而在临床使用中有关于注射用阿昔洛韦与其他药物存在配伍变化的报道，但药品说明书及临床注射剂使用指南上尚未提示存在此类变化，因此未能引起相关医护人员的注意，笔者通过知网、万方、维普等数据库查阅阿昔洛韦注射液相关的配伍文献，将与之发生配伍变化的药物总结如下。

1 资料与方法

通过查找“知网”“万方”和“维普”等数据库，收集2009 年1 月至2019 年7 月公开发表的注射用阿昔洛韦与其他药物的配伍稳定性文献，剔除重复报道文献，得到28种临床使用药物与注射用阿昔洛韦存在配伍稳定性变化。将注射用阿昔洛韦与药物的配伍后稳定性考察结果，按其研究方法、实验条件、配伍后放置时间、考察内容（包括：溶液外观颜色、性状、含量变化）、资料来源等指标逐一登记录入，并汇总、分析。

2 结果

注射用阿昔洛韦与其他药物配伍结果如表1所示。

2.1 注射用阿昔洛韦与溶媒配伍

黄绮健等研究发现，阿昔洛韦加入5%葡萄糖注射液（5%GS）、5%葡萄糖氯化钠注射液（5%GNS）、10%葡萄糖注射液（10%GS）、5%转化糖注射液（5%耐能）、10%果糖注射液（10%FS）的输液中会显示出不同程度的黄色，其颜色程度为：10%FS ＞5% 耐能＞10%GS ＞5%GNS 和5%GS。因此不推荐果糖注射液与阿昔洛韦配伍，临床上推荐使用0.9%氯化钠注射液配伍。

2.2 注射用阿昔洛韦与盐酸溴己新注射液及注射用盐酸氨溴索配伍

盐酸溴己新注射液为无色的澄明溶液，用于慢性支气管炎及其他呼吸道疾病。许朝霞等报道，将盐酸溴己新注射液8 mg（2 支）加入0.9%氯化钠100 mL 稀释，阿昔洛韦0.25 g 加入5%葡萄糖100 mL 溶解，抽取配制好的两种溶液各2 mL，充分混合后呈现白色浑浊，液体静置10 min仍未澄清。注射用盐酸氨溴索（开顺）是临床常用的祛痰药。吕侠等报道，分别抽取用10 mL 0.9%氯化钠注射液溶解的注射用阿昔洛韦与盐酸氨溴索（开顺）各2 mL 混合后，立刻出现白色浑浊，常温下静置30 min 后，浑浊变白色半透明状，同时肉眼可见有晶体物的形成，经摇晃加热晶体均不溶解。

2.3 注射用阿昔洛韦与

β

-内酰胺类抗菌药物配伍

2.3.1 青霉素类 注射用阿莫西林克拉维酸钾为复方制剂，主要用于上下呼吸道感染及泌尿系统感染等。朵华、宋艳丽报道，将注射用阿莫西林克拉维酸钾与注射用阿昔洛韦两种药物充分溶解后混合，原无色溶液立即变白色浑浊液，放置2 h 后仍为白色浑浊液。

2.3.2 单酰胺环类的β-内酰胺抗生素 注射用氨曲南主要成分为氨曲南，辅料为精氨酸，适用于治疗敏感需氧革兰阴性菌所致的各种感染。张萍、朵华报道，抽取用0.9%氯化钠注射液4 mL溶解的注射用氨曲南与注射用阿昔洛韦各2 mL 直接混合后 立即变为乳白色浑浊液，放置2 h后仍不消失。

表1 注射用阿昔洛韦与其他药物配伍结果

2.3.3

头孢菌素类抗生素 注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠为白色或类白色粉末，用于治疗对头孢哌酮单药耐药、对本品敏感的产β-内酰胺酶细菌引起的中、重度感染。杨金蓉等报道，抽取配置好的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠与注射用阿昔洛韦各10 mL 后混合，出现白色浑浊液体，静置1 h 后颜色仍无改变。注射用头孢硫脒为第一代头孢菌素类抗生素，对革兰阳性菌有较强的抗菌作用。刘瑞琴、杨继章研究发现，注射用头孢硫脒与注射用阿昔洛韦分别在0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液中配伍6 h 内颜色为淡黄色并且随着时间的延长颜色有加深的趋势。pH 逐步下降并且头孢硫脒的含量显著下降，提示两种药物不能配伍使用。注射用头孢甲肟为半合成的第三代头孢菌素，具有抗菌谱广、杀菌力和耐酶性强、不良反应少等特点。王建欣等研究发现，注射用盐酸头孢甲肟与注射用阿昔洛韦在0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液中配伍后在6 h 内外观及pH 均无明显变化，注射用阿昔洛韦含量均大于97%，但注射用头孢甲肟含量下降至79.41%，提示两种药物不能配伍使用。

2.4 与盐酸左氧氟沙星注射液配伍

盐酸左氧氟沙星注射液，为淡黄绿色澄明液体，适用于敏感细菌所引起的中、重度感染。王明学等验证，在室温条件下注射用阿昔洛韦与盐酸左氧氟沙星注射液混合外观无变化，结果在不同温度下二药配伍后，不同质量浓度的配伍液随时间延长，溶液外观产生不同程度的结晶、沉淀等。因此两者存在配伍禁忌，不建议配伍使用。

2.5 与盐酸多柔比星配伍

盐酸多柔比星是抗有丝分裂的细胞毒性药物，适用于多种癌症的治疗。江碧艳、方文娟报道分别抽取用5%葡萄糖注射液100 mL 溶解的盐酸多柔比星和用0.9%氯化钠注射液250 mL 溶解的注射用阿昔洛韦各5 mL 混合，溶液颜色立即由桔红色液体变成紫色溶液，静置24 h仍为紫色溶液，未见絮状物。

2.6 与中成药配伍

注射用灯盏花素性状为黄色的疏松块状物，具有活血化瘀，通络止痛作用，用于中风后遗症，冠心病，心绞痛等心血管疾病的治疗。冷玲丽等报道，将灯盏花素50 mg 溶于0.9%氯化钠注射液中250 mL，再将阿昔洛韦0.6 g 溶于0.9%氯化钠注射液500 mL 中，各抽取稀释液5 mL 混合，药液立即变成橙黄色，继续观察至6 h 后药液均为橙黄色，重复多次，反应一致，说明二者存在配伍禁忌。注射用双黄连，清热解毒，用于外感风热、咽红肿痛、急性上呼吸道感染、急性支气管炎、急性扁桃腺炎等的治疗。王小兰报道，将注射用双黄连与注射用阿昔洛韦分别溶解于5 mL 氯化钠注射液中后混合，混合液出现浑浊，呈深黄色，说明两者存在配伍禁忌。注射用丹参多酚酸盐用于冠心病、心绞痛等心血管疾病的治疗。乔成凤报道，将注射用丹参多酚酸盐与注射用阿昔洛韦分别用生理盐水稀释，各取稀释液5 mL 充分混合后出现浅棕色沉淀。热毒宁注射液具有抗菌、抗病毒作用。临床上常与阿昔洛韦联合治疗小儿传染性单核细胞增多症，临床疗效显著。刘会茹等研究发现，热毒宁注射液与注射用阿昔洛韦混合后会有颜色改变，同时随着浓度的升高会有结晶和浑浊现象产生。银杏达莫注射液又称杏丁注射液，为黄色至棕黄色澄明液体，适用于预防和治疗冠心病、血栓栓塞性疾病。陈玲玲等研究发现，分别抽取均用生理盐水溶解的银杏达莫溶液与阿昔洛韦溶液各10 mL 混合，立即出现淡黄色液体，静置一段时间后颜色仍然较深。实验多次后，反应结果均一致，说明两种药物存在配伍禁忌。

2.7 与注射用维生素C 配伍

注射用维生素C 用于治疗坏血病及各种急慢性传染性疾病及紫癜、慢性铁中毒、特发性高铁血红蛋白症的治疗，其性状为无色或微黄的澄明液体。范新苗报道，将注射用阿昔洛韦0.25 g 溶于10 mL 0.9%氯化钠注射液中，再用注射用维生素C2.0 溶于10 mL0.9%氯化钠注射液中，用注射器各取1 mL 直接混合，混合液颜色立即发生变化，呈乳白色，并出现白色块状结晶，剧烈摇晃后，静置24 h 观察仍为乳白色伴块状结晶液体。

2.8 与注射用单磷酸阿糖腺苷配伍

注射用单磷酸阿糖腺苷为抗脱氧核糖核酸（DNA）病毒药，其药理作用是与病毒的DNA聚合酶结合，使其活性降低而抑制DNA 合成，目前临床上广泛用于病毒感染的治疗。刘跃林研究发现，在避光条件下注射用单磷酸阿糖腺苷与注射用阿昔洛韦的配伍溶液在外观、pH均无明显变化，而在光照条件下，随着温度升高和配制时间的延长，注射用阿昔洛韦的含量有一定的降低，pH也有一定程度的升高。

2.9 与其他类注射剂配伍

长春西汀注射液主要用于改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状。徐毅凤报道，将注射用阿昔洛韦0.5 g溶于生理盐水250mL 中，将注射用长春西汀20 mg 稀释于0.9%氯化钠250 mL 中。取2 mL阿昔洛韦注射液，再抽取长春西汀注射液4 mL 注入，混合后立即产生白色浑浊。盐酸昂丹司琼注射液是一种选择性的5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂，临床上常用于化疗和放射治疗引起的恶心呕吐，也适用于预防和治疗手术后的恶心呕吐。徐雪霞报道，先输入0.9%氯化钠250 mL 加入阿昔洛韦2 g，待其输入完毕时换输盐酸昂丹司琼氯化钠注射液100 mL，输注约10s 在莫非氏滴管内迅速出现乳白色混浊，关闭调节器，更换输液器并用生理盐水冲管后未再出现此反应，说明盐酸昂丹司琼注射液与注射用阿昔洛韦两者存在配伍禁忌。盐酸赖氨酸用于赖氨酸缺乏所致的营养不良、食欲缺乏。徐雪霞、李淳报道，给病人静脉滴注完0.9%氯化钠100 mL 加入阿昔洛韦1 g 后更换5%葡萄糖150 mL加入盐酸赖氨酸1.5 g时，两种药液在莫非滴管处迅速出现乳白色的混浊即关闭调节器，更换输液器，用生理盐水冲管后没有再出现此反应，说明盐酸赖氨酸与阿昔洛韦两者存在配伍禁忌。复方氨基酸用于营养不良、低蛋白血症及外科手术前后。朱丽花报道，生理盐水250 mL加入注射用阿昔洛韦750 mg 静脉滴注完毕后，连续输入复方氨基酸注射液，两种液体在茂菲氏滴管相遇时，立即出现白色絮状物，即刻停止输液，更换输液器，并更换生理盐水冲管后液体澄清，说明此两种药物之间存在配伍禁忌。果糖二磷酸钠适用于低磷酸血症。乔成凤报道，抽取5 mL 注射用阿昔洛韦与5 mL 注射用果糖二磷酸钠混合后，出现乳白色浑浊，在放置一段时间后溶液仍为浑浊液体，并未澄清。多巴胺在临床上用途广泛，尤其联合美托洛尔治疗小儿肺炎合并心力衰竭，临床效果显著。小剂量可以扩张肾动脉，增加尿量，中等剂量可具有强心作用，大剂量具有升压作用。盐酸吡硫醇属于维生素B的衍生物，用于改善脑部血流。有研究报道，给病人静脉滴注完20 mg 多巴胺+5%葡萄糖注射液50 mL 更换0.1 g 阿昔洛韦+0.9%氯化钠注射液50 mL，1 min 左右在输液管内交界面呈现黑色；阿昔洛韦与盐酸吡硫醇接瓶时在输液管内出现白色浑浊沉淀物。

3 讨论

注射用阿昔洛韦说明书中仅注明了与一些药物间存在相互作用，如与干扰素或甲氨蝶呤合用，可能引起精神异常等，详细翻阅说明书后，并未发现与文中提到存在配伍禁忌的药物。而在实际应用中，阿昔洛韦与上述药物合用后，会发生不同的作用，如产生浑浊，沉淀等。笔者就以下几方面进行分析。

3.1 溶媒影响

说明书中关于阿昔洛韦的配制使用的溶媒为氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液，在上述中可知，葡萄糖浓度对于阿昔洛韦的稳定性有一定影响，并随浓度的升高产生的变色越大。可能是因为阿昔洛韦中的伯氨基与葡萄糖中的醛基发生了反应。故临床上最好使用氯化钠注射液配伍最为合适。

3.2 pH 影响

按照说明书中配制要求，刚配制的阿昔洛韦注射液pH 约为11，为碱性药物。而上述药物中盐酸溴己新因为在碱性条件下不稳定，在与pH较高的药物配伍中，盐酸溴己新几乎全部游离析出而产生白色沉淀；盐酸氨溴索属于反式-4-环乙醇盐酸盐，为弱酸性药物，当其与pH 较高的药物配伍时，会造成氨溴索的游离而产生沉淀；盐酸昂丹司琼注射液也为酸性药物，与阿昔洛韦混合后产生乳白色浑浊可能与pH 的改变有关；在与阿莫西林克拉维酸钾配伍中，可能由于pH 的改变引起了阿莫西林克拉维酸钾药物制剂中的β-内酰胺环出现水解而发生药物变化；在与热毒宁注射液、注射用盐酸头孢甲肟、注射用头孢硫脒、盐酸左氧氟沙星配伍中，混合后PH 的改变使药物发生了不同程度的变化。因此，鉴于阿昔洛韦呈碱性，临床应用时减少与酸性药物配伍。

3.3 药物化学结构影响

注射用氨曲南、长春西汀注射液、氨基酸类药物、注射用盐酸多柔比星、注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠、注射用灯盏花素、注射用丹参多酚酸盐、盐酸吡硫醇与注射用阿昔洛韦产生的配伍性变化，均与它们结构中含有酚羟基或羧基有关，因为酚羟基或羧基在碱性条件下不稳定。在与多巴胺配伍中，由于多巴胺结构不稳定，其环结构、官能团、取代基都很活跃，且多巴胺分子中含有2 个游离的酚羟基，经碱性条件变化易发生氧化反应。因此，不建议阿昔洛韦与结构中含有酚羟基或羧基的药物联用。

3.4 其他因素影响

在与注射用单磷酸阿糖腺苷配伍中提示我们，药物的改变存在多种因素，光照、配制的时间、温度等，都可能影响药物的含量变化，造成治疗效果的改变。

3.5 增加药物稳定性的思考

增加药物的稳定性可以考虑以下几方面：（1）阿昔洛韦容易受pH 影响，可能由于结构中氨基有关，可考虑制成相对稳定的盐制剂；目前有阿昔洛韦分散片、阿昔洛韦双本层缓释膜片等多种新剂型用于临床，因此建议生产企业制备成新的剂型，例如：微乳、纳米乳将碱性的氨基包裹起来，使其不容易受到pH 影响，更有利于临床应用。（2）在输液中或者容器中通入惰性气体，把里面的氧气置换出来；另外可以在液体中加入一些抗氧剂，如枸橼酸、亚硫酸钠、维生素C 等；（3）生产操作过程中尽量避免使用金属容器，也可加入金属络合物；（4）调整稳定的pH；（5）降低温度，避免光照；因为大部分药物化学反应的反应速率会随温度升高而加快。一个制剂它从生产到病人使用，期间需要从生产企业的生产、储存及经营单位对药品的保管、储藏，经过漫长的时间，这个过程中如果药物的稳定性发生了变化，轻则影响药物的疗效，重则可能出现各种毒副作用。因此，稳定性在确保药物制剂的疗效与安全性上，起到了极为关键的作用。应该从各个环节严格掌控，确保药物质量及用药安全。

综上所述，注射用阿昔洛韦在使用中除了应当严格按照说明书的配制方法使用外，还应注意避免与酸性或含酚羟基、羧基等药物的配伍使用。如果两种药物的联合使用效果显著，应当序贯给药，并使用溶媒进行冲管，以避免两种药物在输液管内发生反应。建议生产企业优化生产流程，最大程度保证药品质量。同时建议加强医护人员的药学知识水平，定期展开培训；临床药学工作人员也应加强不同药物之间的学习和宣传，医、药、护多方面配合、沟通、交流，保障病人用药安全。