多奈哌齐片联合丁苯酞软胶囊治疗血管性痴呆49例

崔君，李海

作者单位：中国人民解放军海军第九〇五医院康复科，上海200235

血管性痴呆（VD）为脑血管疾病引发的重症认知功能障碍性疾病，是导致老年痴呆的重要因素。因VD 发病机制较为复杂，且其病情多呈进行性发展，临床治疗较为困难。多奈哌齐片可有效改善VD 病人临床症状，但难以延缓或逆转其病理进程。研究证明，丁苯酞可有效改善VD病人认知障碍，抑制疾病进展，已成为临床治疗VD 的重要药物。本研究将多奈哌齐片、丁苯酞软胶囊联合应用于VD病人，其结果满意，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入中国人民解放军海军第九〇五医 院2015 年1 月至2018 年12 月收治的VD 病人98 例，男64 例（65.31%），女34 例（34.69%）；年龄（67.68±6.84）岁，年龄范围为57～81 岁；体质量指数（BMI）（23.85±2.43）kg/m，BMI 范围为21.95～25.33 kg/m；病程（1.63±0.18）年，病程范围为6 个月至4年；简易精神状态量表（MMSE）得分（15.63±1.62）分，范围为10～20 分；原发病：缺血性卒中51 例（52.04%），出血性卒中47例（47.96%）；病变部位：丘脑70 例（71.43%），颞叶23 例（23.47%），额叶5 例（5.10%）。将上述VD 病人依照随机数字表法分为观察组（n = 49）、对照组（n = 49），两组基线资料差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表1。

VD 诊断标准：①符合《血管性认知障碍诊治指南》VD 诊断标准符合DSM-Ⅵ中VD 诊断标准；②痴呆程度：临床痴呆评定量表（CDR）评分为1～2分。MMSE 评分介于11～24 分；③缺血情况：Hachinski 量表评分≥7 分；④生活能力：日常生活能力量表（ADL）评分为21～75 分；⑤神经功能：依据CT、MRI诊断存在局灶性神经功能缺损。

纳入标准：符合诊断标准病人；脑血管病稳定病人；首次卒中病人；知情同意病人；发病前神智正常病人。排除标准：其他因素导致痴呆病人；MMSE评分＜10 分或阿尔茨海默病病人；本研究药物不耐受病人；重度失语或语言表达障碍病人；合并其他精神、神经类疾病病人；合并其他重症内科疾病病人；依从性差病人；肝肾等重要脏器功能失常病人。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 方法

两组均行控制血脂、血糖、血压等对症治疗。在对症治疗基础上，对照组给予盐酸多奈哌齐片［卫材（中国）药业有限公司，批准文号H20050978，批次140355A］，晚间口服，每天1次，每次5 mg，30 d 为1 疗程。观察组在对照组基础上给予丁苯酞软胶囊（石药集团恩必普药业有限公司，批准文号H20050299，批次1182002118），每天3 次口服，每次200 mg，30 d 为1 疗程。两组均治疗3疗程。

1.3 观察指标

观察两组治疗前后ADL、MMSE、CDR 评分；事件相关电位（ERP）P300；血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）水平；血浆胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、细胞间黏附分子-1（IGAM-1）、转化生长因子-β（TGF-β）水平；不良反应。P300 以多媒体肌电/诱发电位系统检测；MDA 以硫代巴比妥酸法检测；SOD 以黄嘌呤氧化酶法检测；IGF-1、IGAM-1、TGF-β 以ELISA 法检测。检测严格遵循仪器及试剂盒操作规范进行。

1.4 疗效评价标准

在《血管性认知障碍诊治指南》及MMSE 基础上制定本标准，其信度为0.94，效度为0.82。显效：病人生活能力恢复正常，MMSE评分增加＞20%；有效：病人生活能力恢复正常，MMSE 评分增加15%～20%；好转：病人生活能力基本正常，MMSE 评分增加10%～15%；无效：病人生活能力未见改善或加重，MMSE 评分增加＜10%。总有效=显效+有效。

1.5 统计学方法

数据以SPSS 19.0 统计软件分析。定量资料以x ± s描述，组内比较行配对t检验，组间比较行独立样本t 检验。定性资料以例数百分率表示，组间比较行χ检验。检验水准α为0.05。

2 结果

2.1 两组ADL、MMSE、CDR 评分比较

治疗前，两组ADL、MMSE、CDR 评分差异无统计学意义（P ＞0.05）；治疗后，两组ADL、MMSE 评分均较治疗前增加，CDR 评分均较治疗前减小（P ＜0.05）；治疗后，观察组ADL、MMSE评分均大于对照组，CDR评分小于对照组（P ＜0.05）。见表2。

表1 血管性痴呆98例基线资料比较

表2 血管性痴呆98例日常生活能力量表（ADL）、简易精神状态量表（MMSE）、临床痴呆评定量表（CDR）评分比较/（分，x ± s）

表4 血管性痴呆98例血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、血浆胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、细胞间黏附分子-1（IGAM-1）、转化生长因子-β（TGF-β）水平比较/x ± s

2.2 两组P300 比较

治疗前，两组P300 潜伏期、P300 波幅差异无统计学意义（P ＞0.05）；治疗后，两组P300 波幅均较治疗前增加，P300 潜伏期均较治疗前减小（P ＜0.05）；治疗后，观察组P300 波幅大于对照组，P300 潜伏期小于对照组（P ＜0.05）。见表3。

表3 血管性痴呆98例事件相关电位（ERP）P300潜伏期及波幅比较/x ± s

2.3 两组MDA、SOD、IGF-1、IGAM-1、TGF-

β

水平比较

治疗前，两组MDA、SOD、IGF-1、IGAM-1、TGF-β 水平差异无统计学意义（P ＞0.05）；治疗后，两组SOD、IGF-1、ITGF-β 水平均较治疗前升高，MDA、GAM-1 水平均较治疗前降低（P ＜0.05）；治疗后，观察组SOD、IGF-1、ITGF-β 水平均高于对照组，MDA、GAM-1水平低于对照组（P ＜0.05）。见表4。

2.4 两组临床疗效及不良反应比较

观察组总有效率（73.47%）高于对照组（51.02%）（χ= 5.200 3，P = 0.022 6）。见表5。治疗期内，两组均未见显著不良反应。

3 讨论

脑组织灌流水平低下是VD 的病理基础。研究证明，乙酰胆碱（Ach）为兴奋性神经递质，可与突触后膜表面受体相结合，引发神经生理效应，促进各功能区神经传导，维持各脑区正常功能。Ach与认知功能关系密切，其水平降低可导致智能障碍。此外，缺血缺氧可导致脑组织内自由基及炎性因子大量生成，自由基及炎性因子产生的神经毒性可严重伤害神经细胞，激活脑内胆碱酯酶（ChE），促进Ach水解，降低认知能力，甚至导致VD。

表5 血管性痴呆98例临床疗效比较/例（%）

多奈哌齐为ChE 抑制剂，能够可逆性抑制ChE水解，提高脑神经突出间隙Ach水平，促进脑内各功能区信息传递，提高VD 病人认知能力。丁苯酞可促进开放脑血管侧支循环，重构脑区微循环，促进缺血区再灌注，增强脑代谢，避免神经细胞凋亡。丁苯酞可抑制生成花生四烯酸，提高过氧化物歧化酶，抑制过氧化物酶活性，减少活性氧生成，避免脂质过氧化，维持神经细胞Ca水平，抑制激活caspase-3，避免自由基生成及神经元凋亡。丁苯酞可提高线粒体Na，K-ATP 酶活性，确保线粒体膜电位正常，维持线粒体功能。丁苯酞可抑制血小板聚集及炎性介质表达，避免脑血栓形成，缓解脑区炎性损伤。多奈哌齐与丁苯酞联用具有明显的叠加效应。本研究治疗后，观察组总有效率及ADL、MMSE 评分均大于对照组，CDR 评分小于对照组，提示多奈哌齐片与丁苯酞联合治疗VD 较多奈哌齐片更具积极意义。

神经电生理是神经细胞活动或静息状态下产生的电现象，检测神经电生理变化可准确评价VD病人脑细胞的活跃程度，掌握VD 的严重程度及治疗效果。ERP 可准确反映神经细胞执行功能时的神经电生理改变，具有较高的灵敏度。P300 波幅表示神经细胞执行认知功能时资源利用情况，资源利用越少，其波幅越小。P300 潜伏期表示神经细胞执行认知功能的速度，其值越小速度越快。本研究治疗后，观察组P300 波幅大于对照组，P300 潜伏期小于对照组，说明多奈哌齐片与丁苯酞联合可促进脑部神经细胞充分利用资源，加快其执行认知功能速度。

氧化应激反应的导致VD 并推动其进展的重要因素。氧自由基损伤神经细胞膜，抑制其Na-K-ATP 活性，干预表达NMDA 受体，导致神经元损伤，引发并加重VD。MDA 为膜脂过氧化产物，可促进膜损伤，其水平可准确反映膜脂过氧化水平，从而间接反映细胞膜受损程度。SOD 为抗氧化酶，可有效清除自由基，抑制脂质过氧化，阻断、对抗氧自由基导致的细胞损伤，快速修复受损细胞，维持细胞正常功能。IGF-1 为细胞增殖调控因子，可促进神经细胞分化、增殖。IGF-1 可有效改善微循环，抑制氧自由基，维持神经细胞营养，促进受损神经细胞修复，提高其活性，避免其凋亡。作为细胞间黏附因子，IGAM-1 可诱导炎性细胞黏附，释放血栓素、前列腺素，引发继发性炎症，增强血脑屏障通透性，加重脑缺血，促进VD 进展。TGF-β 为抗炎介质，可经拮抗局部炎症反应及氧自由基，稳定神经细胞内Ca水平等路径保护脑细胞，避免其发生缺血性损伤。本研究治疗后，观察组SOD、IGF-1、ITGF-β 水平均高于对照组，MDA、GAM-1 水平低于对照组，说明多奈哌齐片与丁苯酞联合可有效清除脑组织内MDA、GAM-1等有害物质，促进生成SOD、IGF-1、ITGF-β 等有益介质，缓解氧化应激，保护脑组织，改善认知功能。

总之，多奈哌齐片联合丁苯酞可有效抑制脑区自由基及炎性因子等有害物质生成，保护脑区神经细胞，促进脑区受损神经细胞修复，改善VD 病人认知功能，疗效显著，且较为安全，有助于VD 病人康复。