奥沙利铂联合卡培他滨序贯替吉奥方案在Ⅲ期胃癌术后辅助化疗中的疗效观察

王可武，胡琴，凌林，张涛，朱凌燕，殷飞

作者单位：芜湖市第二人民医院，a肿瘤内二科，b普外科，安徽 芜湖241000

胃癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，我国是胃癌的高发区域，也是死亡率高发的恶性肿瘤，手术是治疗胃癌的主要手段，手术主要切除原发肿瘤病灶与区域性淋巴结，但并不能根治手术区域外的散在微转移病灶，这些微转移病灶常常成为肿瘤复发的原因。胃癌术后复发的方式包括局部复发与远处转移，在欧美胃癌的复发通常为局部复发与血行转移，在亚洲复发的方式通常为腹膜转移、淋巴结转移与血行转移，因此在殴美术后辅助治疗主要为同步放化疗，而在我国主要为术后辅助化疗。ACTS-GC和CLASSICA研究使单药替吉奥和奥沙利铂联合卡培他滨（XELOX）方案成为Ⅱ～Ⅲ期胃癌术后常用辅助化疗方案。研究证明Ⅱ～Ⅲ期胃癌术后单药替吉奥方案降低了淋巴结转移和腹膜转移的发生，却未能降低血行转移的风险，奥沙利铂联合卡培他滨方案可以降低远处转移的风险，然而对腹膜转移的作用甚微。作者考虑到替吉奥方案与XELOX 方案在胃癌术后辅助化疗中各自优势，自2012 年1 月起对Ⅲ期胃癌术后病人采用XELOX 序贯替吉奥方案辅助化疗，现探讨该方案作为Ⅲ期胃癌术后辅助化疗的临床效果与安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012 年1月至2016 年12 月芜湖市第二人民医院Ⅲ期胃癌根治术后接受辅助化疗病人128 例，其中观察组58 例，采用XELOX 序贯替吉奥方案辅助化疗，对照组70 例，仅采用XELOX方案辅助化疗。所有病人或其近亲属均签署化疗知情同意书。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

纳入标准：①食管胃结合部或胃腺癌；②接受了根治性手术切除；③淋巴结清扫数量≥15 枚；④术后病理分期为Ⅲ期（参照分期标准AJCC 第八版）；⑤辅助化疗开始时间在术后6周内；⑥血常规、肝肾功能、心电图等无化疗禁忌证。排除标准：①同时存在其他恶性肿瘤；②接受了术前新辅助化疗或放疗；③不能控制的腹泻、糖尿病、肺纤维化、心脏病、肠梗阻等。两组性别、年龄、肿瘤部位、病理分期、肿瘤大小、淋巴结转移、组织分化程度等临床资料比较，结果见表1。

1.2 治疗方法

观察组奥沙利铂130 mg/mD1，卡培他滨1 000 mg/mD1～14，每21 天为一周期，共6周期；随后序贯替吉奥胶囊，替吉奥剂量根据体表面积原则为：＜1.25 m（80 mg/d）、1.25～1.5 m（100 mg/d）、≥1.5 m（120 mg/d），每口服4周休息2周，共4周期。对照组仅术后联合使用奥沙利铂和卡培他滨，两药具体剂量计算同观察组。两组均未接受辅助化疗外的任何抗肿瘤治疗。两组药物剂量原则上遵循上述方案，但治疗期间如出现严重的不良反应，根据病人具体情况适当减量，如减量超过标准剂量的30%，则停止该方案使用，XELOX 方案治疗周期数少于4 周期，替吉奥治疗周期数少于2 周期，剔除在本研究之外。

表1 Ⅲ期胃癌根治术后接受辅助化疗128例临床资料比较/例

1.3 随访与疗效评价

所有病人均进行电话随访或来院就诊随访，随访截止日期2019 年4 月30 日。随访内容包括术后3 年内每3 个月一次的体格检查与实验室检查（血常规、肿瘤标记物、肝肾功能等），术后5 年内每6 个月一次的体格检查与实验室检查；术后5年内每6个月一次胸部与腹腔的增强CT，每年1次的内窥镜检查与全身骨扫描。如随访过程中临床症状与体征提示肿瘤复发与转移可能，按肿瘤可疑复发部位选择合适的检查（包括超声、CT、MR或PET-CT）。

本研究的主要考察指标为总生存时间（Over Survival，OS）和无复发生存时间（Relapse-free Survival，RFS）。OS 定义为诊断到死亡或随访截止；RFS定义为病人术后到病人复发或随访截止。记录首次出现复发或转移的部位和间隔手术的时间，将吻合口、残胃、瘤床部位、局部淋巴结出现复发时间称为无局部复发生存时间（locoregional recurrencefree survival，LRRFS），将出现肝、腹膜、远处淋巴结或任何腹腔外的转移时间称为无远处转移生存时间（distant metastasis-free survival，DMFS）。

参照美国卫生及公共服务部常见不良反应评价标准（CTCAE 5.0）。当出现3 级血液学毒性或2级以上非血液学毒性时考虑化疗中止或减量，血液学毒性包括贫血、白细胞减少、血小板减少、总胆红素增高、谷氨酸氨基转移酶增高、天冬氨酸氨基转氨酶增高、肌酐增高等。非血液学毒性包括食欲减退、口腔炎、恶心、呕吐、腹泻、皮肤色素沉着过多等。分别记录两组不良反应。

1.4 统计学方法

采用IBM SPSS Statistics 21.0 软件进行统计学分析。计数资料采用χ检验或Fisher确切概率法，两组间生存时间比较采用log-rank 检验。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组随访结果比较

截止随访日期2019 年4月30日，对所有病人进行了随访，随访时间为16～75个月，中位随访时间52 个月，其中观察组随访时间为21～75 个月，中位随访时间为56 个月，对照组随访时间为16～68 个月，中位随访时间为50 个月。观察组共完成化疗515周期，平均8.88周期，其中前半程XELOX 方案312 周期，平均5.38 周期，后半程替吉奥203周期，平均3.50周期；对照组共完成化疗周期数为381 周期，平均5.44 周期。两组XELOX 方案完成率分别为53.4%和58.6%，差异无统计学意义（χ=1.418，P=0.492），两组XELOX 剂量减量发生率分别为18.9%和20.0%，差异无统计学意义（χ=0.022，P = 0.883）。观察组中替吉奥完成率为63.7%，剂量减量发生率为22.4%。

2.2 两组肿瘤复发情况比较

随访期间两组发生复发与转移83 例，总发生率为64.8%，其中观察组复发和转移31 例，发生率为53.4%，对照组为52 例，发生率为74.3%，两组差异有统计学意义（χ=6.041，P = 0.014）。首次发生转移的形式为局部复发为25 例（19.5%），远处转移为52 例（40.6%），两者并存为6 例（4.7%）。两组局部复发比较，差异无统计学意义（χ= 0.022，P = 0.088），观察组远处转移的发生率（31.3%）低于对照组（48.6%），特别是腹膜转移的发生率观察组明显低于对照组，差异有统计学意义（χ=4.453，P=0.035）。局部复发与远处转生并存的发生率较低，6 例局部复发与远处转移并存的病人中首次为局部淋巴结与血行转移共存2例，局部淋巴结与腹膜转移共存3例，其它多部位复发1 例，观察组和对照组分别为3.4%和5.7%，差异无统计学意义。观察组与对照组复发与转移状况对比见表2。

2.3 两组生存时间比较

截止随访日期2019 年4月30日两组共有死亡病例70例，其中观察组29例，对照组41 例。观察组和对照组的中位OS 分别为53.9 月和46.2 月，差异有统计学意义（χ= 10.286，P=0.001）。观察组中首次出现复发或转移时间为9 个月，对照组中首次出现转移时间为7 个月，观察组中位RFS 为33.0 个月，对照组中位RFS 为27.3 个月，差异有统计学意义（χ= 4.283，P = 0.038）。观察组首次出现局部复发时间为9 个月，对照组为15个月，两组中位LRRFS 分别为30.2 个月和30.5 个月，差异无统计学意义（χ=0.089，P=0.766），观察组LRRFS 高于对照组。观察组首次出现远处转移时间为9 个月，对照组为7 个月，两组中位DMFS 分别为32.3 月和24.8 月，差异有统计学意义（χ=4.852，P=0.028），观察组DMFS高于对照组。

2.4 两组不良反应比较

两组无治疗相关性死亡病例，分别比较两组间不良反应的发生率（即Ⅰ～Ⅳ级发生率）和≥Ⅲ级不良反应发生率。两组血液学不良反应发生率前3位依次为贫血、白细胞减少、胆红素增高，其中贫血与白细胞减少的发生率超过了50%，肌酐增高的发生率最低，发生Ⅲ级以上不良反应主要为白细胞减少，经过粒细胞集落刺激因子治疗后均治愈，两组发生Ⅲ级以上不良反应比较差异无统计学意义（χ=0.003，P=0.955）。两组非血液学不良反应发生率前3 位依次为食欲减退、皮肤色素沉着过多和恶心，发生率最低的为口腔炎，其中皮肤色素沉着过多的发生率，观察组高于对照组，差异有统计学意义（χ=8.261，P=0.004），其余非血液学毒性两组比较，均差异无统计学意义。两组Ⅲ级以上非血液学毒性发生率均较低，差异无统计学意义。两组不良反应比较见表3。

表2 Ⅲ期胃癌根治术后接受辅助化疗128例肿瘤复发情况比较/例

3 讨论

胃癌在我国是第二常见恶性肿瘤，死亡率位居第三，我国的胃癌发现多为中晚期，手术是胃癌治疗的最重要手段，国内一项研究纳入4 435例胃癌根治术后，其中术后病理分期Ⅲ期以上者占46.8%，Ⅲ期病人5年生存率仅为39.5%。胃癌根治术后主要的死亡风险是肿瘤的复发，术后病理的肿瘤大小、肿瘤浸润的深度、淋巴结转移的数目多少以及肿瘤有无血管的侵犯等影响肿瘤复发的模式，如肿瘤浸润深度和淋巴结转移数目是腹膜转移的危险因素、淋巴结转移数目和血管受侵是血行转移的危险因素，研究证明Ⅲ期胃癌术后肿瘤具有高复发风险，复发模式主要为远处转移（包括腹膜转移、血行转移、远处淋巴结转移等），局部复发率相对较低。如何降低Ⅲ期胃癌根治术后复发是围手术期治疗的重要课题，研究发现胃癌新辅助化疗虽然提高了肿瘤R0切除率，但并没有提高病人的长期生存时间，甚至对于化疗不敏感病人而延误了手术时机的可能，胃癌新辅助化疗多采用三药联合的强烈化疗方案，病人化疗后严重不良反应发生率高，术后并发症增加，新辅助化疗在胃癌中临床价值备受争议，所以胃癌术后辅助化疗成为影响病人预后的关键。

胃癌根治术后辅助化疗方案的选择与开始的时机直接影响了临床疗效，Nakanishi 等研究表明胃癌术后辅助化疗6周内开始实施的复发率明显低于8 周后开始的病人（30.0%比49.2%），本研究收集的病人均于术后6 周内开始实施辅助化疗。替吉奥、奥沙利铂和卡培他滨等是目前胃癌术后辅助治疗最常用细胞毒性药物，不同的化疗药物药理学特性不同而表现出抗肿瘤效应的差异，研究表明不同化疗方案影响着胃癌术后复发的模式，ACTSGC 研究选用替吉奥作为辅助化疗药物，术后辅助治疗降低了复发与转移的发生（30.6%比41.7%），也提高了5 年生存率，术后单药替吉奥方案淋巴结转移发生率从10.2%降低至5.7%，腹膜转移从18.9%降低至14.6%，然而血行转移的风险在术后辅助化疗组与单独外科手术组间并无差异，近年Mitani等研究胃癌术后辅助化疗单独使用替吉奥存在早期复发风险。CLASSIC 研究辅助化疗采用XELOX 方案治疗6 个月，5 年随访结果显示，XELOX 组同时提高了5 年无复发生存率（68%比53%）和总生存时间率（78%比69%），奥沙利铂联合卡培他滨方案降低了远处转移（19.8%比12.1%），并没有降低腹膜转移的风险（11.7%比10.2%）。结合以上研究的优劣性，考虑Ⅲ期胃癌术后病人转移的高风险性，尤其远处转移的高发生率，认为多药联合辅助化疗对于降低Ⅲ期胃癌术后复发必要性，多项研究也证明替吉奥联合其他化疗药物作为胃癌术后辅助化疗方案的优越性，然而目前单独研究Ⅲ期胃癌术后辅助化疗的少见。本研究显示了观察组和对照组中XELOX方案执行相比差异无统计学意义，且在观察组中并没有因为前期XELOX 方案的使用而影响后续替吉奥的使用，观察组中辅助化疗方案的整个疗程完成率为63.7%，剂量减少率仅为22.4%，显示了良好的临床依从性。本研究中相对于对照组观察组明显降低肿瘤的复发率（74.3%比53.4%），尤其是远处转移的发生明显下降（31.3%比48.6%），在远处转移发生率下降中主要的贡献是降低了腹膜转移的发生（12.0%对比27.1%）。胃癌术后辅助治疗的目的不但能降低肿瘤复发的发生率，还能推迟肿瘤复发的发生时间，观察组RFS较对照组增加了5.7个月（33.0个月比27.3个月），然而两组间LRRFS差异无统计学意义，两组间FRS的差异主要来自DMFS的差异，观察组DMFS较对照组增加了7.5个月（32.3个月比24.8个月）。肿瘤复发率的下降和复发时间的推迟使得病人的生存时间明显延长，观察组较对照组延长了7.7个月（53.9个月比46.2个月）。替吉奥、奥沙利铂和卡培他滨具有副反应小的特点，虽然本研究不良反应统计数据显示贫血的发生率高，观察组和对照组分别为84.5%和91.4%，但对比病人治疗前的血红蛋白数据，考虑造成贫血的主要因素是胃癌根治术，并非化疗所致，且观察组和对照组间差异无统计学意义。本研究中超过半数的病人发生了白细胞减少、胆红素增高、食欲减退、色素沉着症和恶心，但Ⅲ级以上的不良反应发生率却较低，发生率最高的是白细胞减少在观察组和对照组中为18.9%和18.5%，但经过临床处理后均达到治愈，本研究结果说明了XELOX序贯替吉奥方案作为胃癌术后辅助治疗的安全性。

表3 Ⅲ期胃癌根治术后接受辅助化疗128例不良反应比较/例

本研究存在的主要不足：①属于回顾性研究，观察组和对照组样本间虽然进行了临床资料统计检验，因选择方案时的非随机性，存在人为选择偏倚；②样本量较少；③样本来源于单一中心；④对于根治性手术的淋巴结清扫方式没有统计；⑤随访时间较短，至随访日期，终点目标数据不全。

XELOX 序贯替吉奥方案在Ⅲ期胃癌术后辅助治疗中的应用，能降低远处转移的复发率，推迟肿瘤复发的发生，从而延长病人的生存时间，该方案病人依从性好，不良反应小，临床适用性强。