血清25-羟基维生素D缺乏与重度阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的关系

洪静，姚晓光，李梅，魏珍，朱彬，木拉力别克·黑扎提，李秀芳，汪迎春，李南方

作者单位：新疆维吾尔自治区人民医院高血压中心、国家卫生健康委高血压诊疗研究重点实验室、新疆高血压研究所，新疆维吾尔自治区 乌鲁木齐830001

维生素D（vitamin D，Vit D）为固醇类衍生物，是一种脂溶性维生素。目前已知的维生素D 有10 余种，但其中与人体健康较为密切相关的是Vit D（麦角骨化醇）和Vit D（胆钙化醇）。Vit D可由紫外线照射植物中的麦角固醇产生，在自然界存在较少。而Vit D可在肝脏中经羟化酶系作用形成25-羟胆钙化醇，之后在肾脏中被羟化为1，25-二羟胆钙化醇，这种物质的活性较胆钙化醇高50%，被证明是Vit D 在体内的真正活性形式，在机体内发挥多种生理效应。近年来文献报道，Vit D 缺乏症不仅与骨质疏松、甲状旁腺功能减退症、骨软化症等多种代谢性骨疾病有关。此外，还可以通过影响或调节炎性反应细胞因子、血管钙化、肾素-血管紧张素-醛固酮系统参与心血管保护作用，也与免疫调节、抗肿瘤、超重、肥胖和心血管疾病等多种疾病的发生发展相关。

睡眠呼吸暂停低通气综合征是一种常见的睡眠呼吸障碍性疾病，其中以阻塞性睡眠呼吸暂停低通 气 综 合 征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）最为常见，约占80%～90%。OSAS 是以睡眠过程中反复和频繁出现呼吸暂停和低通气为主要特点的一组综合征。众所周知，OSAS 与肥胖、代谢综合征、心血管疾病密切相关，已成为影响人类健康的重要的全身性疾病。近期有研究显示Vit D缺乏与OSAS 存在一定关系，但尚存在争议。此外，OSAS 病人本身受年龄和性别的影响，性别不同OSAS 的患病率也有一定差异，且随着年龄的增长OSAS 的患病率也有所不同。因此，本研究拟探讨血清25-羟基维生素D［25（OH）D］缺乏与重度OSAS之间的关系，进一步根据性别和年龄进行分组，观察血清25（OH）D缺乏与正常组中OSAS的患病率以及不同参数的差异，以期为临床重度OSAS 病人的治疗提供一定依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

连续入选2016 年4—12 月期间就诊于新疆维吾尔自治区人民医院睡眠监测中心行多导联睡眠监测的住院病人1 017 例，排除轻度及中度OSAS 病人，最终纳入324 例病人。其中重度OSAS 病人144 例，非OSAS 病人180 例。所有入选病人均符合OSAS 诊断标准。病人及近亲属对研究方案签署知情同意书。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 多导睡眠仪监测及OSAS 诊断

行整夜多导睡眠呼吸监测（澳大利亚Compumedics E 系列）进行夜间（23：00～07：00）多导睡眠监测，检查当天禁服咖啡因、镇静剂、催眠药及饮酒，同步监测脑电图、眼动图、颏肌电图、口鼻气流、鼾声、胸腹式呼吸、体位、脉搏血氧饱和度及心电图等。监测数据由拥有美国睡眠资质的专业技师给予判读校正，对睡眠效率＜50%的病人，重复检查。OSAS 诊断标准是根据《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南2015》，呼吸暂停系指口鼻气流停止至少10 s 以上；低通气是指呼吸气流降低超过正常气流强度的50%以上，并且伴有血氧饱和度下降4%以上；睡眠呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index，AHI）=（呼吸暂停次数+低通气次数）/60（min）。根据AHI和夜间最低血氧饱和度（LSaO）诊断如下：非OSAS：AHI ＜5；轻度OSAS：5 ≤AHI ＜15，85% ≤LSaO＜90%；中度OSAS：15 ≤AHI ＜30，80% ≤LSaO＜85%：重度OSAS：AHI ＞30，LSaO＜80%。

1.3 血清标本收集及25（OH）D 水平的测定

收集所有受试者一般临床资料，采集睡眠监测次晨空腹静脉血3 mL，3 000 r/min，离心15 min，取上清分装于1.5 mL EP 管中，-80 ℃冰箱保存备用。采用电化学发光法（美国罗氏）测定血清25（OH）D 水平。25（OH）D ＜20 ng/mL定义为血清25（OH）D缺乏。

1.4 统计学方法

运用SPSS 20.0 软件进行统计学分析和Graphpad prism 5.0 软件进行绘图。计量资料数据用x ± s 或中位数四分位间距M（P，P）表示，分类变量的比较运用χ检验。数据符合正态分布及方差齐性，两组间比较采用t 检验，如不符合正态分布则采用非参数检验。采用logistic 回归分析评估重度OSAS 的相关影响因素。以P ＜0.05 被认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料

本研究共纳入324 例受试者，血清25（OH）D 缺乏病人占总人群的76.5%，重度OSAS 病人占44.4%，所有受试者的一般临床资料见表1。

2.2 重度OSAS 在不同组中的构成比

根据世界卫生组织年龄中老年划分标准，分为年龄＞45 岁和年龄≤45 岁两组，结果显示年龄＞45 岁人群中，25（OH）D 缺乏组重度OSAS 病人构成比明显高于25（OH）D 非缺乏组（51.1% 比31.0%，χ=5.244，P=0.022）。但是，在年龄≤45 岁组中，25（OH）D 缺乏组与25（OH）D非缺乏组的重度OSAS病人的构成比差异无统计学意义（P ＞0.05）。进一步根据性别进行分组后发现，女性组中，年龄＞45 岁组中重度OSAS 构成比显著高于年龄≤45 岁组（29.7%比9.3%，χ=6.334，P=0.012）。根据性别和25（OH）D进行分组，25（OH）D 非缺乏组和25（OH）D 缺乏组中重度OSAS 的构成比比较发现，男性在25（OH）D缺乏组重度OSAS的构成比与25（OH）D非缺乏组间差异有统计学意义（60.9%比44.6%，χ=4.456，P=0.035），女性则差异无统计学意义。见表2。

表1 行多导联睡眠监测的324例受试者一般临床资料

2.3 根据年龄分层，25（OH）D 非缺乏组和25（OH）D 缺乏组一般临床资料比较

根据年龄分为年龄＞45 岁和年龄≤45 岁两组，在年龄≤45 岁组中，25（OH）D 非缺乏组和25（OH）D 缺乏组间一般临床资料比较差异无统计学意义（P ＞0.05）。而在年龄＞45 岁组中，25（OH）D 缺乏组病人RDI、阻塞性次数、阻塞性指数、总暂停次数均显著高于25（OH）D非缺乏组（均P ＜0.05）。见表3。

2.4 logistic 回归分析重度OSAS 的危险因素

以是否为重度OSAS 为应变量分别在男性和女性人群中建立logistic 回归模型，结果显示，男性人群中，25（OH）D 缺乏者较非缺乏者患重度OSAS的风险增加0.93 倍（OR = 1.93，95%可信区间为1.04 ～3.57，P =0.036）。而女性人群中未发现该结果，logistic 回归分析提示，年龄增加是女性患重度OSAS 的风险因素（OR=1.12，95% 可 信 区 间 为1.06～1.18，P ＜0.001）。

3 讨论

近年来，随着社会经济发展，人群生活方式的变化以及户外工作与活动时间减少，Vit D 缺乏已成为全球的公共卫生问题。近期研究显示，欧洲人群中Vit D 缺乏已达到40.4%。而我国流行病学资料表明，Vit D 缺乏也普遍存在人群当中。本研究最终纳入了324 例受试者，25（OH）D 缺乏病人高达76.5%，其中重度OSAS 病人占44.4%，这与既往的研究结果相一致。这说明Vit D 缺乏在北方地区人群，尤其是合并OSAS 病人中可能是一个相当普遍的问题。因此，我们的结果提示临床当中Vit D缺乏的人群当中需注重OSAS的筛查。

表2 25-羟基维生素D［25（OH）D］非缺乏组和25（OH）D缺乏组重度阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）病人构成比的比较/例（%）

表3 根据年龄分层，25（OH）D非缺乏组和25（OH）D缺乏组一般资料比较

近年来关于Vit D 的研究越来越多，25（OH）D被证明可参与许多疾病的发生发展，如多发性硬化病、结肠癌、前列腺癌以及I 型糖尿病等。既往有研究将25（OH）D 与OSAS 联系在一起，但两者之间的关系尚不完全清晰。大量研究证实，Vit D 缺乏影响因素诸多，包括年龄、性别、季节、地理纬度、海拔、日照时间、肥胖等。此外，与年轻人相比，中老年人皮肤25（OH）D合成量显著减少，同等程度日照合成25（OH）D 的能力只有年轻人的30%。本研究结果显示在年龄＞45岁人群中，25（OH）D缺乏组中重度OSAS 病人构成比为明显高于非缺乏组（P=0.022）。这说明25（OH）D 缺乏是中老年人群发生OSAS 的一个重要因素。Goswami等对2827 例社区老年人研究25（OH）D浓度水平是否与OSAS的患病率和严重程度有关，结果显示，25（OH）D 浓度水平越低的老年人发生OSAS 的风险越高。此外，Archontogeorgis等评估中年阻塞性睡眠呼吸暂停综合征病人与VitD 水平的相关性，结果显示OSAS病人Vit D 水平显著低于非症状对照组，OSAS 严重程度的几个相关指标也与Vit D 水平密切相关。OSAS严重程度的相关指标也与Vit D水平相关。这些结果提示Vit D 水平与中老年发生OSAS 的风险密切相关，与我们的研究结果相类似。

进一步根据性别进行分组发现，男性在25（OH）D 非缺乏组和25（OH）D 缺乏组中重度OSAS的构成比差异有统计学意义（P = 0.035），而在女性组中＞45 岁组重度OSAS 病人的构成比显著高于≤45 岁组（P = 0.012），提示男性会增加患重度OSAS 的风险。logistic 回归分析重度OSAS 的危险因素也发现，25（OH）D 缺乏可能是男性发生重度OSAS 的危险因素；而年龄是女性人群发生OSAS 的一个重要因素。Claudio 等研究发现，男性OSAS病人经过CPAP 合理治疗后，病情得到缓解能够促进VitD 稳态的恢复。这也提示男性OSAS 病人与Vit D 水平密切相关。进一步根据年龄进行分组比较25（OH）D非缺乏组和缺乏组间一般资料，结果显示在年龄＞45岁组中，25（OH）D缺乏组中呼吸紊乱指数（RDI）、阻塞性次数、阻塞性指数、总暂停次数均显著高于25（OH）D非缺乏组（均P ＜0.05）。这结果提示在年龄＞45岁的人群当中，25（OH）D缺乏是重度OSAS的危险因素。

综上所述，本研究发现25（OH）D 与OSAS 密切相关，OSAS 在25（OH）D 缺乏人群中更常见，年龄＞45 岁25（OH）D 缺乏是重度OSAS 的危险因素。而年龄增长可能是女性OSAS 发生的危险因素。在注重年龄＞45岁女性的同时也应关注男性OSAS人群25（OH）D 水平。然而，本研究仍存在一些局限性需要考虑。第一，本研究为横断面研究不能反映两者的因果关系，因此，需要进一步的前瞻性研究，以探讨25（OH）D 能否提供OSAS 病人的预后信息。第二，本研究仅纳入重度OSAS 病人，因此，可能存在一些偏倚。需进一步扩大样本量纳入轻中度OSAS病人来验证25（OH）D与OSAS之间的关系。