不同疗程耳后注射甲强龙治疗突发性聋的疗效*

胡娅琴，干 强，廖修富，陈红江

(重庆市人民医院耳鼻咽喉头颈外科,重庆 400013)

突发性耳聋，简称“突发性聋”，是指在72 h内突然发生且原因不明的感音神经性听力损失，至少在相邻的两个频率听力下降不小于20 dB HL[1].突发性聋是耳内科常见急症之一，其发病率在近年来有逐渐增长的趋势，人群中的发病率约为2/10万～30/10万.目前突发性聋的病因及发病机制尚不明确，虽然部分患者有自愈倾向，但仍有大部分患者因治疗不及时或效果不好而导致终身性的耳鸣、耳聋症状，这严重影响患者的身心健康，甚至给患者带来严重的经济负担.

由于突发性聋的发病机制及病因不明，故其治疗多为经验治疗，各国指南的推荐治疗也各有不同，但糖皮质激素作为治疗突发性聋的一线用药，得到各国指南的高度认可和推荐[2-3].我国中华医学会耳鼻咽喉-头颈外科学分会制定的《突发性聋诊断和治疗指南(2015)》[1]指出，无论何种类型的听力下降都应尽早全身使用糖皮质激素，并推荐将局部注射激素作为补救措施.近年来，由于局部注射糖皮质激素的治疗效果不亚于全身使用糖皮质激素且局部注射对于患者全身副作用小等，局部注射糖皮质激素逐渐为广大临床医生所采用，甚至有取代全身使用糖皮质激素的趋势[4-6].但是目前关于耳后注射糖皮质激素的疗程尚无统一的方案，已有报道亦不完全相同[4-5,7-8]，故本研究拟通过观察不同疗程耳后注射糖皮质激素的治疗结果，探讨不同疗程对疗效的影响，以期为耳后注射糖皮质激素治疗突发性聋提供参考.

1 资料与方法

1.1 研究对象

研究对象为2019年2月至2019年12月重庆市人民医院耳鼻咽喉头颈外科收治的突发性聋患者，其中男性66例(49.3%)，女性68例(50.7%).研究对象年龄在19～65岁，平均年龄为42±11岁.所有患者治疗前均已被告知可能存在的风险及不良反应并签署知情同意书.

患者纳入标准：(1)患者符合《突发性聋诊断和治疗指南(2015)》中突发性聋诊断标准[1]；(2)患者病程在2周以内且未接受过其他相关治疗；(3)患者单侧耳患病；(4)住院患者.

患者排除标准：(1)患者有精神疾病，不能配合检查及治疗；(2)患者为孕妇或儿童；(3)患者患有全身系统性疾病或感染性疾病；(4)患者被诊断为双耳突发性聋；(5)患者有家族遗传性感音神经性聋；(6)患者患有严重疾病及有既往放化疗史；(7)患者既往有治疗突发性聋相关药物的过敏史或禁忌症；(8)患者既往有突发性聋病史；(9)患者患有中耳、外耳疾病或者蜗后性病变；(10)患者患有肿瘤相关疾病；(11)患者患有甲状腺相关疾病；(12)患者有激素应用的绝对或相对禁忌症.

按照患者入院的先后顺序进行编号，拟纳入患者136名，用随机数字表法将纳入患者分为3组，其中A组有1名患者入院后第2天健侧耳亦出现感音神经性听力下降而退出试验，C组有1名患者因个人原因要求退出试验，本研究最终纳入研究对象134例，其中A组45例，B组45例，C组44例.经统计，A组有低频听力下降患者7例，高频听力下降患者9例，平坦型听力下降患者19例，全聋型患者10例，A组治疗前平均听阈为64.7±22.5 dB HL.B组有低频听力下降患者8例，高频听力下降患者5例，平坦型听力下降患者21例，全聋型患者11例，治疗前平均听阈60.9±24.3 dB HL.C组有低频听力下降患者9例，高频听力下降患者5例，平坦型听力下降患者18例，全聋型患者12例，治疗前平均听阈62.1±21.3 dB HL.在纳入的所有患者中，伴有耳鸣的患者，A组34例，B组42例，C组38例.在纳入的所有患者中，伴有眩晕的患者，A组3例，B组8例，C组4例.3组患者的性别、年龄、治疗前听力曲线类型及平均听阈等差异无统计学意义(P>0.05)(见表1).

表1 3组患者治疗前临床资料

1.2 治疗方法

耳后注射的方法：患者端坐，将患耳面向操作者，操作者为患者的患耳进行皮肤消毒，然后用1 mL注射器取甲强龙40 mg，在平耳道口上缘水平位置的乳突区垂直进针，针头接触骨面时停止进针，确认回抽无血液，然后缓慢推注，注射完成后，患者自行按压3 min.A组注射3次，B组注射5次，C组注射7次.3组患者均为隔日给予耳后注射1次.

常规治疗：对于低频及高频听力下降患者，给予银杏叶提取物87.5 mg+5%葡萄糖注射液250 mL及甲钴胺0.5 g+0.9%氯化钠注射液100 mL，静脉输液，每日1次.对于平坦型听力下降及全聋型患者，给予银杏叶提取物87.5 mg+0.9%氯化钠注射液250 mL，静脉输液，每日1次，加用巴曲酶注射液5～10 BU+0.9%氯化钠注射液100 mL，静脉输液，隔日1次.其中，巴曲酶注射液首次使用剂量为10 BU，之后每次为5 BU，共使用5次，每次输液时间不小于1 h.每次使用巴曲酶注射液前，需要复查患者的血纤维蛋白原，如果低于1 g/L，则暂停使用巴曲酶注射液；1 d后再复查，如果高于1 g/L，则可继续使用巴曲酶注射液.

高压氧治疗：所有患者在住院期间均行高压氧治疗，频率为1次/d，每6次高压氧治疗后休1 d，再行连续6次高压氧治疗，每位患者均行12次高压氧治疗.

1.3 疗效判定

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计分析.计数资料采用百分比描述，计量资料用χ±s表示.计量资料采用F检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05差异有统计学意义.

2 结果

2.1 治疗效果

3组患者的疗效对比见表2，A组总有效率为64.4%，听阈提高值为20.2±17.5 dB HL；B组总有效率为66.7%，听阈提高值为20.9±16.7 dB HL；C组总有效率为68.1%，听阈提高值为19.6±17.9 dB HL.由此可以看出，C组患者治疗的总有效率最高，但3组间各疗效指标差异无统计学意义(P>0.05).

表2 3组患者的疗效对比

2.2 不良反应

在治疗过程中，3组患者均有注射巴曲酶后出现纤维蛋白原低于1 g的情况，其中A组21例，B组26例，C组25例，所有患者在推迟用药1至2天后纤维蛋白原均升至1 g/L以上.

在治疗过程中，有53例患者表示耳后注射甲强龙时出现注射部位疼痛感，其中A组17例，B组15例，C组21例，C组有1例患者表示疼痛难以接受并于第2次接受耳后注射甲强龙治疗后要求退出试验，该患者退出试验后改为给予口服强的松片，并继续给予突发性聋的综合治疗.

所有入组患者均未出现局部过敏、皮肤坏死、眩晕、骨质疏松、血糖升高以及其他不良反应.

在行高压氧治疗的患者中，部分患者在氧舱升压过程中出现了一过性的耳闷胀感，但通过做吞咽动作或者捏鼻鼓气等动作后上述症状可消失.所纳入研究的患者均未发生其他高压氧治疗相关的严重并发症.

3 讨论

突发性聋是指突然发生且原因不明的感音神经性听力损失.临床上，突发性聋可发病于所有年龄段，但多见于中年，患者多表现为突然发生的典型单侧听力损失，部分患者是醒来时注意到的听力损失，此外有约2%的患者为双侧听力损失，在此次研究纳入的136名患者中，有1名患者首发症状为单耳发病，但入院后出现健耳发病，故该患者退出了本次试验.突发性聋相关症状还包括耳鸣、耳闷、眩晕及自主神经功能障碍，其发病机制尚未完全明确，目前普遍认为其发病可能与病毒感染、内耳供血障碍、免疫介导机制等有关.近年来突发性聋的患病率逐年上升，有研究报道目前突发性聋的发病率高达20/10万～60/10万[9].目前有研究指出，未给予任何治疗的情况下，有约46.7%的患者听力在两周内可出现部分或全部恢复[10]，听力损失的时间越长，听力恢复的可能性越小，故发病超过3个月的患者听力自行恢复的可能性极小，甚至可能导致终身性的耳鸣、耳聋症状.

前人研究发现突发性聋的发病没有存在明显的性别差异，与本次试验结果一致，本研究纳入患者有男性66例，女性68例，可以发现男女两性的发病率无明显差异.此外，前人研究中也没有发现患者左右耳的患病率存在显著差异，本研究也获得类似结果，本研究纳入的患者均表现为单耳发病，其中左耳发病69例，右耳发病65例，左耳发病率略高于右耳，但无显著性差异.虽然单耳发病可能发生在左耳或者右耳但是无论哪只耳朵发病均不会影响其预后.

目前突发性聋的病因及发病机制尚未完全明确.常见的病因包括：血管性疾病、病毒感染、自身免疫性疾病、传染性疾病、肿瘤等.目前公认的发病机制包括：内耳血管痉挛、血管纹功能障碍、血管栓塞或血栓形成、膜迷路积水及毛细胞损伤等[1].

对怀疑发生突发性聋的患者，应接受相关的检查，尽早诊断以获得合适的治疗.纯音测听的检查结果不仅可以作为突发性聋的诊断标准，也可以为其预后提供参考，因为突发性聋听力损失的程度与其预后密切相关.听性脑干反应(ABR)测试可用于排除桥小脑角区(CPA)或内听道(IAC)病变，尤其是当患者情况不适用于核磁共振(MR)检查时，ABR的检查就显得尤为重要，但是ABR在临床应用中也有其局限性，当患者初始听阈大于90 dB时，听性脑干反应则不能用于排除器质性病变.在突发性聋的检查中，对内听道和桥小脑角区的放射学相关检查十分重要.核磁共振成像对于直径超过3 mm的肿瘤的特异性和敏感性接近100%.已有研究报道约有1%～6%的突发性聋患者在核磁共振检查时有阳性发现[11].本次纳入试验的患者，均已进行了内听道MR，排除了内听道和桥小脑角区的器质性病变.

一般来说，经过积极的治疗，大多数患者可获得不同程度的恢复.其恢复程度受到诸多因素的影响[12]：(1)年龄.患病时的年龄是最常见的预后不良因素，据研究，老年患者的预后相较于年轻患者明显降低[13].在本研究中，3组患者的平均患病年龄为37±5，41±4，40±4，3组患者的年龄差异无统计学意义.(2)听力损失的持续时间.从发现听力损失到就诊的间隔时间越长，其预后越差.本研究为避免听力损失的持续长短不同对预后造成影响从而影响疗效的评估，所纳入研究的患者均为发病2周以内就诊的患者.(3)听力损失的程度.一般说来，与发病时听力损失较轻的患者相比，发病时听力损失较重的患者预后较差.本次纳入研究的3组患者平均听阈分别为64.7±22.5，60.9±24.3，62.1±21.3 dB，3组患者初始听阈差异无统计学意义.(4)听力损失的类型.听力损失的类型也会影响听力恢复，低频型听力损失的恢复率高于平坦型和高频型听力损失，全聋型预后最差.本试验已对各组的听力损失类型进行分析，三组患者的初始听力损失类型间无统计学差异，避免由于听力损失类型不同对各组的预后产生影响.(5)系统性疾病.在以往的各种研究中，发现系统性疾病与较差的预后有不同程度的关联，如高血压、糖尿病、高脂血症[13-14]以及代谢综合征[15]等，本次纳入的患者均已排除上述疾病.

由于突发性聋的病因及发病机制尚未完全明确，目前通常采用经验性治疗手段，治疗方式主要包括糖皮质激素、血管扩张剂、高压氧和抗病毒治疗.其中糖皮质激素的应用和高压氧治疗在各国的诊疗指南中均有推荐[1-3]，本研究按照2018年中华医学会高压氧医学分会发布的《医用高压氧舱管理与应用规范》规定，所有患者均行高压氧治疗1次/d，连续6次高压氧治疗为1疗程，每个疗程结束后暂停1 d的高压氧治疗，每位患者均行2个疗程的高压氧治疗.除高压氧治疗外，我国的指南还推荐使用改善微循环及降低纤维蛋白原的药物，本次试验除类固醇的治疗外，其余治疗均采用2015年中华医学会耳鼻咽喉-头颈外科学分会制定的《突发性聋诊断和治疗指南》[1]中推荐的治疗方法.

糖皮质激素在内耳中可以通过抑制炎症反应、改善微循环、维持内外淋巴液的离子平衡从而达到保护和改善毛细胞及神经末梢功能的作用.虽然目前糖皮质激素对于突发性聋的疗效仍存在争议，但在各国的突发性聋诊疗的指南中，仍将其作为突发性聋的一线治疗药物[1,3].糖皮质激素的使用方法包括全身用药(静脉输液或口服)和局部用药.由于血迷路屏障的存在，全身用药如要达到有效浓度则需大剂量用药，而全身使用大剂量的糖皮质激素(如强的松龙、甲基强的松龙和倍他米松)会导致严重的副作用，如消化性溃疡、感染、糖尿病、休克、骨坏死或梗死等，故临床应用存在较高的风险.虽然目前各国的突发性聋的诊疗指南都有推荐全身大剂量使用糖皮质激素，但是在真正开始给予全身糖皮质激素治疗前，临床医生还是应该反复权衡潜在的收益和风险，尤其是对于年龄较大且患有其他基础疾病的患者，应与患者进行适当沟通并告知其治疗的风险性.目前临床上使用糖皮质激素的方法很多，全身应用糖皮质激素治疗多采用口服或静脉输液的方式.在突发性聋患者全身应用糖皮质激素临床治疗中，约39.78%的患者采用了口服皮质类固醇的方法，约60.22%的患者采用了静脉输注糖皮质激素的方法[16].此外，还有部分临床治疗采用了局部应用糖皮质激素的方法.

由于疗效较好且对全身影响较小，局部注射糖皮质激素越来越受到临床的重视[4-6,17].局部用药目前临床上常使用的治疗方法有鼓室内注射给药及耳后注射给药.石茭等[18]以地塞米松为示踪剂研究耳后皮下注射给药，研究发现药物可通过内淋巴囊途径、天然解剖裂隙途径、体循环途径、茎乳动脉途径等多种途径进入外淋巴，药物浓度相对较低.局部注射糖皮质激素可以减少全身糖皮质激素的吸收，由于血液吸收的糖皮质激素的量很少，所以局部应用糖皮质激素时的全身副反应也很少，本次研究对象中，无一例出现消化性溃疡、感染、糖尿病、休克、骨坏死、兴奋和心肌梗死等不良反应.

在临床实践中，局部应用糖皮质激素的方法也很多，在采用鼓室内注射糖皮质激素治疗的患者中，有65.46%的患者同时联合使用了口服或静脉输注糖皮质激素，还有13.65%的患者是在口服或静脉输注糖皮质激素治疗效果不佳后才采用鼓室内注射糖皮质激素治疗作为抢救治疗手段.在采用耳后注射糖皮质激素治疗的患者中，83.91%的患者同时联合使用了口服或静脉输注糖皮质激素，3.45%的患者采用了单纯的耳后注射糖皮质激素作为治疗手段[16].

在突发性聋的治疗中，局部应用糖皮质激素时，可选择使用糖皮质激素的种类也很多，主要包括地塞米松、甲强龙、利多卡因等.前人研究发现，在耳后注射给药时，37.93%外科医生使用地塞米松，47.70%外科医生使用甲强龙，33.91%外科医生同时使用糖皮质激素和利多卡因[16]，使用地塞米松时常用的浓度为每次注射5 mg/mL，采用甲强龙时常用的注射浓度为每次注射40 mg/mL，联合使用糖皮质激素和利多卡因常用的浓度是利多卡因0.5 mL混合地塞米松0.5 mL或甲强龙0.5 mL.目前有研究报道称[19]，虽然局部应用甲强龙、地塞米松均能改善突发性聋患者的纯音听阈，但应用甲强龙的效果较地塞米松更佳，两者的不良反应差异无统计学意义，故本次研究所有患者均采用甲强龙行耳后注射治疗，药物浓度为甲强龙40 mg/mL.

目前两种局部给药的方式在临床上均有应用，有研究报道两种局部给药的治疗方法在疗效上无显著性差异，而鼓室内给药较耳后注射给药存在更高的风险，如鼓膜穿孔、中耳感染、眩晕、疼痛等[20].而耳后注射糖皮质激素治疗突发性聋的疗效确切[21]，并且具有便于操作、全身副作用小等优点.因此，本研究选取了疗效好且风险低的耳后注射糖皮质激素治疗方式.在目前突发性聋的治疗中，有临床医师选用耳后注射给药联合全身使用糖皮质激素，甚至有部分医师在应用糖皮质激素时采用了单纯的耳后注射给药[4,8,16,22].

临床上对于局部应用糖皮质激素的治疗方案尚无统一标准，目前国内大多数医师采用耳后注射给药，隔日1次，多数疗程为3到5次，也有部分医师将疗程延长至7次.成福香等[25]报道静脉用甲强龙连续6天联合耳后注射用药3次，隔日1次，总有效率为82.64%.贾弘光等[4]应用耳后注射甲强龙5次，每日1次，总有效率为76.67%.高妍等[8]耳后注射甲强龙与利多卡因混合剂7次，隔日1次，总有效率为75%.本研究将134例单侧突发性聋的患者随机分为3组，分别给予3次、5次、7次耳后注射，均隔日一次，其余治疗相同，比较不同疗程对近期疗效的影响，通过随机对照试验发现3组总有效率分别为64.4%，66.7%，68.1%，平均听阈分别提高20.2±17.5，20.9±16.7，19.6±17.9 dB HL，所有疗效指标均无显著性差异(P>0.05)，所以我们认为对于突发性聋患者行耳后注射糖皮质激素，给予3个疗程即可.值得注意的是，甲强龙溶剂中含有苯甲醇，不易被人体吸收，长期积留在注射部位，可能导致其周围组织的坏死[26]，故延长耳后注射的疗程不仅不能明显提升治疗效果，反而可能增加组织坏死的风险，加重临床工作的负担，造成医疗资源的浪费，并增加患者的经济负担及痛苦.虽然本次试验中没有研究对象发生耳后皮肤坏死的现象，但仍需引起临床医师的重视.本研究纳入患者例数较少，所有患者均为疗程结束即复查听力，可能造成试验结果的偏差，此外，本次研究并未观察患者的远期疗效，故下一步将增加纳入的病例数并追踪患者远期疗效.