膀胱鳞状细胞癌研究现状及进展

胡裕东 综述，杨占斌 审校

(广西医科大学第一附属医院泌尿外科，广西 南宁 530021)

膀胱鳞状细胞癌在临床少见，该肿瘤是指一种完全由鳞状细胞组成的膀胱恶性肿瘤，没有尿路上皮和腺上皮成分，且排除转移性鳞状细胞癌，尿路上皮癌中出现鳞状细胞成分被定义为膀胱尿路上皮癌并鳞状细胞化生。膀胱鳞状细胞癌按病因可分为血吸虫病性和非血吸虫病性，血吸虫膀胱鳞状细胞癌主要分布在埃及和中东等地区，是该地区膀胱癌的主要类型。非血吸虫病性膀胱鳞状细胞癌，一般认为长期留置导尿管、反复尿路感染、膀胱结石、膀胱出口梗阻、膀胱黏膜白斑、膀胱憩室、神经源性膀胱等可能与其发生有关。膀胱鳞状细胞癌患者的主要临床症状是血尿，临床主要诊断方法有B超、膀胱镜、CT、脱落细胞学等检查。膀胱鳞状细胞癌在患者就诊时多已呈肌层浸润性生长、分期较高，对放化疗常不敏感，治疗以手术治疗为主，预后较差[1]。本文现就膀胱鳞状细胞癌的病因及流行病学、临床特点、诊治现状、预后等情况做一综述，以期提高对该疾病的认识和治疗水平。

1 流行病学

根据国家癌症中心统计，我国2011年膀胱癌5年患病率男性为26.7/10万，女性为7.5/10万，分别排男、女恶性肿瘤5年患病率的第6位和第15位，并且膀胱癌是临床上最常见的泌尿系恶性肿瘤。而在膀胱癌组织类型中，膀胱尿路上皮癌最常见，占膀胱癌的90%以上，而膀胱鳞状细胞癌仅占膀胱癌的2%～5%。在中东一些流行血吸虫的国家，如埃及等，血吸虫病性膀胱鳞状细胞癌是该地区膀胱癌的主要类型[2]。文献报道膀胱鳞状细胞癌好发年龄为50～70岁，男女发病比例为3∶2[3]。PORTER等[4]报道不同种族间膀胱鳞状细胞癌的发病率有差异，美国黑人比白人的发病率及相对危险度高。

2 病因和危险因素

2.1生物学因素 膀胱鳞状细胞癌可分为血吸虫病性膀胱鳞状细胞癌和非血吸虫病性膀胱鳞状细胞癌。在泌尿系统血吸虫感染中，血吸虫寄生在盆腔器官包括膀胱组织的小静脉中，血吸虫成虫每天可以产生20～200枚虫卵，这些分泌的虫卵可以导致膀胱壁和尿道壁的炎症性和肉芽肿性反应，继而可出现多种组织学改变，包括鳞状上皮化生、膀胱糜烂、膀胱溃疡、膀胱挛缩、输尿管狭窄并可进而导致膀胱鳞状细胞癌的发生[5]。但也有学者认为血吸虫病性膀胱鳞状细胞癌的发生可能与血吸虫导致的细菌和病毒感染有关，而非寄生虫本身[6]。有临床研究发现泌尿道人类乳头瘤病毒(HPV)感染可能与膀胱鳞状细胞癌的发生有关，主要为高危型HPV,如HPV16、35等，可能原因是高危型HPV诱导的癌基因E6、E7及抑癌基因P53、P16、RB异常表达并影响细胞正常增殖[7]。

2.2饮食及药物因素 WOLBACH等[8]早在1925年就曾报道持续维生素A缺乏的膳食可以导致实验大鼠的膀胱、输尿管、肾盂等组织出现鳞状上皮分化。LIANG等[9]在用维生素A类缺乏的饲料喂养的小鼠中也发现膀胱等泌尿系组织的鳞状上皮化生，这种长期缺乏维生素A类可能会促使尿道和膀胱三角区的一个固有细胞亚群过度增殖，从而使得正常移行尿路上皮也反应性增生，加剧移行上皮向鳞状上皮的化生，从而导致鳞状上皮细胞过度生成，这种鳞状上皮化生呈现角化过度型。BECCI等[10]研究发现致癌物N-丁基-N-(4-羟丁基)亚硝基胺(BBN)可使小鼠产生膀胱鳞状细胞癌，实验研究发现使用异维A酸处理长期暴露在BBN中的小鼠可以显著减少其膀胱鳞状细胞癌的发生。而异维A酸和维A酸类药物是与维生素A结构相似的化合物，其对上皮细胞的增殖及分化有调节作用，具有免疫功能及抗炎和抗肿瘤等作用，并且维A酸信号通路本身就是参与胚胎时期膀胱尿路上皮正常分化的一个重要通路。GANDHI等[11]研究提示抑制小鼠内源性维A酸类受体可以使正常尿路上皮再生下降，推测维生素A类缺乏、体内维A酸信号通路受损是泌尿系尿路上皮鳞状上皮化生的原因之一。在药物因素方面，有病例报道卡介苗灌注治疗后出现膀胱鳞状细胞癌和上尿路鳞癌，这可能与灌注卡介苗引起局部异常免疫反应、反复长期刺激、局部非特异性炎症有关[12]。

2.3分子生物学因素 有研究发现原发性膀胱鳞状细胞癌患者术后病理组织标本中的成纤维细胞生长因子2(FGF2)和环氧化酶2(COX-2)过表达，并且膀胱鳞状细胞癌分期及病理分级增高和术后预后更差的患者病理组织中的FGF2和COX-2表达量相应增加，而炎症状态下FGF2和COX-2生成增多，FGF2的增加可以促进细胞的增殖、迁移、血管生成发生，抑制细胞的凋亡，提示了FGF2、膀胱慢性炎症、膀胱鳞状细胞癌三者相互促进的关系，为膀胱鳞状细胞癌治疗提供了一个可能的信号通路和靶标，或可能是对于转移复发的一个预测指标[13]。此外，还有学者研究发现在膀胱鳞状细胞癌病理组织中也出现了表皮细胞生长因子受体(EGFR)和P53的过表达[14]，以及在膀胱增殖角化型鳞状化生和膀胱鳞状细胞癌的早期就可能出现转化生长因子α(TGF-α)和EGFR的表达增加[15]。Fox基因家族中的FOXA1转录因子是膀胱尿路上皮的肿瘤发生、发展、终末分化过程中的一个重要的转录因子，DEGRAFF等[16]报道FOXA1在原发性膀胱鳞状细胞癌中的表达缺失达80%，减少的FOXA1表达提高了肿瘤形成能力，进一步研究发现FOXA1基因敲除能诱发雄性小鼠的尿道上皮增生和雌性小鼠的尿路上皮鳞状化生。还有研究报道过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)信号通路的失活可能会促进膀胱黏膜尿路上皮细胞鳞状上皮化生[17]。鳞状上皮化生与鳞状细胞癌密切相关，鳞状化生可以转变成鳞癌，是膀胱鳞状细胞癌发生的高风险因素，针对鳞状化生的密切观察随访和早期外科干预是有意义的，所以导致鳞状化生的风险因素也是引起膀胱鳞状细胞癌的风险因素。

2.4结石、感染等危险因素 膀胱结石、长期留置导尿管、反复尿路感染、膀胱出口梗阻、膀胱黏膜白斑、膀胱憩室、神经源性膀胱等是膀胱黏膜移行上皮出现鳞状上皮化生的高风险因素，而这些因素也可以互相促进、累积、持续地刺激膀胱黏膜组织，引起局部反复慢性炎症，进一步可导致膀胱鳞状细胞癌。有研究报道80%的慢性尿路感染和(或)留置尿管的截瘫患者的膀胱黏膜会出现鳞状分化，并且其中5%会发展为鳞状细胞癌[18]。脊髓损伤也是引起膀胱鳞状细胞癌的风险因素，这与该类患者神经源性膀胱排出障碍及需要反复插管导尿有关，曾有报道在男性脊髓损伤患者所发生的膀胱恶性肿瘤中，膀胱鳞状细胞癌占81%[19]。还有膀胱外翻发展为膀胱鳞状细胞癌的报道[20]。吸烟也与膀胱鳞状细胞癌的发生明显相关[21]。

3 临床特点

3.1症状和体征 膀胱鳞状细胞癌患者常伴有长期反复的尿路结石病史，其临床症状常无明显特异性，血尿是共同的、最常见的临床表现，血尿可以是间歇性无痛全程血尿，可以是镜下血尿或肉眼血尿，出现血尿的比例为63%～100%，出现膀胱刺激征者可达33%～67%，还可出现排尿困难、下腹疼痛等症状，膀胱双合诊可在部分患者的耻骨后方触及肿块[1]。

3.2辅助检查 (1)超声检查简便、无创、经济，是膀胱鳞状细胞癌最常用的影像学检查方法，超声检查中发现肿瘤向膀胱腔突出不多，而侵犯膀胱肌层早而宽广，还可以发现X线无法发现的阴性结石，侵犯膀胱输尿管开口处的肿瘤常可发现输尿管扩张及肾积水表现。超声对膀胱肿瘤分期的准确率在61%～84%，但不同操作医生之间有差异，肠道积气、膀胱充盈不佳等身体因素也影响超声的观察，此外，超声对于淋巴结转移的检出率也较低。(2)CT检查中肿瘤可表现为软组织肿块影，形状可为斑块状、息肉样、乳头状等，可有钙化灶，增强扫描时可出现肿瘤强化现象，CT检查可以了解肿瘤侵犯的深度、有无转移，有利于肿瘤的诊断和分期，对肿瘤的分期优于超声，但CT对于较大的肿瘤转移性的淋巴结和反应性淋巴结的鉴别有一定难度。对于不能耐受传统膀胱镜检查的患者，CT虚拟膀胱镜检查技术可以适用并可以发现直径超过5 mm的肿瘤，但这项技术适用于膀胱壁表面的肿瘤检查，对于肿瘤分期不太适合[22]。(3)MRI检查有更高的软组织观察和多位显像能力，但MRI对于肿瘤的分期准确率为72%～96%，这与CT相似，通过MRI增强扫描检查可以提高准确率，MRI技术也在不断发展，如MRI引导下肿瘤穿刺活检，有学者认为对于膀胱癌的影像学检查，MRI要优于CT[23]。(4)尿细胞学检查可以作为泌尿系鳞癌的初步筛查，但其敏感性较低，也不能完全准确地评估出肿瘤的组织类型，并且尿细胞学阴性者不能排除肿瘤存在。(5)有条件时应该进行膀胱镜检查，并尽可能镜下取活检做病理，这对于确诊肿瘤意义重大，但内镜下取病理检查无法准确评估肿瘤侵犯的深度，对肿瘤分期判断不准确。

3.3病理学特点 膀胱鳞状细胞癌在大体上可表现为广基、溃疡、乳头状、息肉样，体积较大，浸润程度常较深，镜下大部分为中-高分化，可见明显角化成分，在高分化区域可出现境界清楚的角化细胞巢，细胞间有明显间桥，胞核有轻微的多形性；低分化癌胞核有明显的多形性，仅见局灶鳞状分化；鳞癌镜下常可见伴有坏死组织、坏死程度与分化程度呈负相关，且常出现脉管侵犯[24]。在免疫组化染色检查方面，绝大多数尿路上皮癌中CK7和CK20为阳性，在膀胱鳞状细胞癌中多为阴性，uroplakin是尿路上皮特异性跨膜蛋白，只在尿路上皮中存在，有病理研究指出如果CK5/6、CK5/14阳性并且CK20和uroplakin Ⅲ阴性则可以确定有鳞状细胞分化存在[25]。另有学者研究指出角蛋白10及小窝蛋白-1是膀胱上皮鳞状化生和早期膀胱癌的2种标志物[26]。

4 治 疗

膀胱鳞状细胞癌恶性程度高、浸润性多、生长迅速、转移早、就诊时分期常较晚，大部分为肌层浸润性，放化疗效果有限，因此治疗上以手术为主，如根治性膀胱全切及尿流改道术、膀胱部分切除术等，表浅的且没有肌层浸润的膀胱鳞状细胞癌可在膀胱镜下切除，但需要严格掌握适应证及密切随访。膀胱鳞状细胞癌的新辅助治疗和辅助放化疗目前没有统一的标准方案，还存在放化疗抵抗，效果不佳等不确定因素。MIYATA等[27]报道根治性膀胱切除术联合使吉西他滨、紫杉醇辅助维持化疗方案可以减少复发性膀胱鳞状细胞癌的肿瘤体积，但该化疗方案不能完全消除肿瘤。SHIGEHARA等[28]报道动脉内灌注奈达铂、吡柔比星联合静脉用甲氨蝶呤和长春新碱对治疗T2期膀胱鳞状细胞癌有效的报道，但尽管各种化疗方案及分子靶向治疗方案被试用于膀胱鳞状细胞癌，但抗癌效果有限。SERRETTA等[29]认为术前对盆腔实施区域放疗可能会降低膀胱鳞状细胞癌患者手术后的复发及盆腔转移的风险。

5 预 后

膀胱鳞状细胞癌恶性程度高、浸润性多、生长迅速、转移早、就诊时多分期较晚，对放化疗等辅助治疗反应不佳，肿瘤微转移灶检测困难，故预后差，分期晚、分化程度低、有淋巴转移的泌尿系鳞癌预后更差。初次就诊的膀胱鳞状细胞癌患者中约有10%已发生转移，包括淋巴结等的转移，美国安德森癌症中心曾报道非血吸虫性原发膀胱鳞状细胞癌5年和2年总的生存率分别为10.6%和47.6%[30]。文献报道膀胱鳞状细胞癌行切除术后复发患者的中位生存时间只有7个月，即使是经历根治性切除术治疗的Ⅲ、Ⅳ期膀胱鳞状细胞癌患者其生存率也显著低于同期膀胱尿路上皮癌[3]。有大样本病例分析发现T3期是膀胱鳞状细胞癌患者就诊时的最常见肿瘤分期，这也提示了膀胱鳞状细胞癌常表现为肌层浸润性生长、分期较晚，可导致预后较差。

6 小 结

膀胱鳞状细胞癌是临床上少见的一种泌尿系恶性肿瘤，患者常有长期膀胱结石、尿路感染等病史，临床症状没有明显特异性。膀胱鳞状细胞癌恶性程度高、浸润性多、生长迅速、转移早、就诊时分期常较晚，大部分为肌层浸润性，放化疗效果有限，因此治疗上以手术为主，目前也有辅助放化疗、新辅助治疗等，但是效果仍旧不是特别理想，因此对于膀胱鳞状细胞癌更应做好肿瘤的三级预防，以期早发现、早治疗、提高生存率，继续探寻膀胱鳞状细胞癌的发生发展机制、寻找特异性肿瘤标志物、肿瘤筛查指标、总结各种辅助检查特点及临床经验、寻找有意义的靶向治疗位点、研究新的辅助放化疗策略等综合性治疗方案都是非常有意义的工作。