2型糖尿病相关性衰弱生物标志物的研究进展

刘月佳 综述，汪元浚 审校

(1.青海大学研究生院，青海 西宁 810000；2.青海大学附属医院全科医学科，青海 西宁 810000)

衰弱曾被认为是老年人生理储备下降而导致抗外界应激能力减退的非特异性状态，会使机体易损性及疾病易感性增加。最新观点认为衰弱是一种多维老年综合征，即基于生物、遗传、心理、认知及社会等多领域维度间相互失衡的结果，更深层次地揭露了疾病本质[1]。据相关研究表明，中国60～80岁人群患病率为4.3%～26.0%，而西方国家根据不同研究方法人群间的患病率为4.0%～59.1%[2]，衰弱的评估呈现多种形式，国外目前认可主要用Fried[3]衰弱表型评估标准，明确提出5种衰弱表型:不明原因体重下降、自诉疲劳感、握力下降、步速减慢、体能下降(符合3项以上，诊断为衰弱；1～2项为衰弱前期；符合0项为非衰弱)，其主要用于住院患者评估，因此衰弱更确切、直观地反映老年人一系列慢性疾病、急性事件或严重疾病的后果。

此外，2型糖尿病是一种影响个人和公共健康的慢性代谢性疾病，据调查发现我国60岁以上老年人糖尿病患病率均在20%以上，同样严重影响老年人生活质量。关于衰弱与2型糖尿病、心血管疾病、肿瘤等多种慢性疾病的研究越来越多，患有2型糖尿病的老年人可能同时伴随衰弱、认知及功能下降的发生，而相关研究发现65岁以上糖尿病患者发生衰弱的患病率为32%～48%[4]。

由此可以推测出2型糖尿病与衰弱之间可能存在相互影响，互为因果，最终形成不可预测的恶性循环关系。由于衰弱表型不典型，在糖尿病患者中无法快速鉴别，极易对老年患者造成忽视及误诊，生物标志物可能更早、更客观地出现于机体，目前临床生物学检测指标较少，但通过对其潜在生物机制及检测探讨，可能在识别及干预方面起到相应参考价值，本文将从糖尿病与衰弱的关系，以及潜在的生物机制方面做如下综述。

1 糖尿病相关性衰弱

首先，有关研究认为糖尿病是促进衰弱发生的危险因素，并且糖尿病患者较非糖尿病患者更易出现衰弱，具体发病机制尚不确定[5]，同时，在一项为期4年的社区老年人前瞻性研究中指出衰弱及衰弱前期也可能是2型糖尿病发生的独立预测因子[6]，以上可以看出老年糖尿病与衰弱常互相伴随出现。其次，相关研究表明衰弱是老年糖尿病患者死亡和残疾的重要危险因素[7]，一项荟萃分析证实糖尿病患者中衰弱与病死率和住院率之间存在显著的相关性[8]。综上所述，糖尿病相关性衰弱与老年人健康不良后果息息相关，包括跌倒、残疾、住院及死亡[9]，严重影响老年患者生活质量。

但是，衰弱与糖尿病之间相关病因及机制尚未明确，可能与年龄、吸烟、肥胖、久坐不动、血糖调节异常等危险因素相关，同时影响机体氧化应激、炎症、神经-内分泌、免疫因素等多系统因素[10]。最近有关肠道菌群失调、端粒酶的长度及氨基酸代谢障碍等因素可能同样影响两者关系。

综上所述，衰弱与糖尿病对老年人均造成了一系列严重危害，如应激能力减弱、生存质量下降、预期寿命缩短等，因此及早识别及干预至关重要，根据老年人一系列身心健康及社会问题，采用老年人综合评估方式更具有合理性，目前我国衰弱与糖尿病相关研究及治疗领域研究仍处于探索阶段，尚缺乏有效评估及药物治疗策略。

2 慢性轻度炎症

炎症是衰弱相关研究中最多最广的一面，关于最新提出相关“慢性轻度炎症”“炎性-增龄”理论逐渐被大家所熟知及认可，这些理论可能揭示了慢性轻度炎症与年龄增加是导致衰弱发生的共同致病因素，其发病机制可能是衰弱患者体内的细胞通过释放富含炎性因子的衰老相关分泌表型(SASP)来建立促炎状态，产生的炎症环境可能通过破坏周围细胞的结构和损害组织功能来诱导周围细胞衰老[11]，从而直接及间接影响机体代谢系统。更有一些研究认为慢性轻度炎症被认为是衰弱主要发病的决定因素[12]，因此对低度炎症的临床监测可能有助于追踪衰弱的发生情况。

糖尿病患者体内同样被证实呈慢性轻度炎症状态，尤其是在糖尿病患者体内发现白细胞介素6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)及肿瘤坏死因子α(TNF-α)等炎症介质呈轻度升高水平[13]，这与既往相关研究结果一致。

综上所述，糖尿病和衰弱之间的关系可能是通过相关炎性因子介导产生共同的致病机制，因此，炎症介质在糖尿病合并衰弱患者体内可以作为一种简易且有前途的评价指标，但目前仍然缺乏大量的临床实验研究及有效的监测手段。

3 氧化应激

糖尿病患者由于长期慢性高血糖对细胞氧化破坏而进一步诱导活性氧和氮(RONS)增加，RONS是氧和氮的共同活性自由基和非自由基衍生物[14]，在RONS介导的氧化应激水平中蛋白激酶C(PKC)途径、己糖胺途径、多元醇途径、高级糖化终产物(AGEs)形成的主要分子机制的活化[15]，如AGEs与巨噬细胞和内皮细胞上的表面受体(RAGE)结合触发ROS的级联反应，并激活促炎途径和纤维化因子，造成血管动脉粥样硬化产生与血管损伤[16]。并且大多数研究也发现氧化应激所诱导机体内的脂质，蛋白质和核酸损伤的产物生物标志物增加，如丙二醛(MDA)、晚期氧化蛋白产物(AOPP)、蛋白羰基8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)和8-氧化-7,8-二氢鸟嘌呤核苷(8-oxoGuo)等，同样经过一系列上述过氧化水平提高产生致病机制，影响病理生理过程，最终导致糖尿病及其并发症发生[17]。

另一方面，衰弱患者也发生上述氧化应激反应，肌肉收缩产生的ROS的主要来源是线粒体，而外周神经中的ROS积累改变骨骼肌蛋白稳态机制[18]，ROS在线粒体中通过激活肌肉蛋白酶分解肌肉蛋白、减少肌肉细胞保护蛋白[如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和热休克蛋白(HSP)]、减少肌肉Ⅱ型纤维数量，从而导致肌肉收缩障碍与萎缩，RONS也会影响神经肌肉接头处的纤维活化[19]，使得老年人低体力活动水平显著下降。

总之，无论是在衰弱还是糖尿病患者体内，氧化应激所产生共同致病因素源于体内动态平衡被打破，可能出现过氧化水平提高或抗氧化水平降低，而RONS均会引起机体三大营养物质代谢障碍和核酸大分子的氧化修饰损伤，氧化应激所引起的机制还需进一步研究，目前可通过一些抗氧化措施延缓氧化应激所引起的机体进一步损伤。

4 维生素D3

维生素D的2种主要形式是胆钙化醇(维生素D3)和麦角钙化醇(维生素D2)。维生素D3属于类固醇激素[20]，经过人体在生理作用下一系列转变为活化的1,25-(OH)2D3，通过结合肾脏、骨骼器官上的维生素D受体(VDR)，调节破骨细胞和成骨细胞相互的动态平衡，间接调节血钙血磷，从而影响骨骼的形成。维生素D的骨外作用成为近来研究热点，如糖尿病、癌症、衰弱等[21]。在糖尿病患者中维生素D水平可能与促炎性细胞因子的释放、胰岛素抵抗及肥胖因素相关，一项研究结果支持通过补充维生素D可减少氧化应激和改善代谢异常相关疾病，同时，补充维生素D的糖尿病患者糖化血红蛋白(HbA1c)水平可降低0.5%[22]。

另外，不同浓度维生素D与衰弱的发生可能有不同的相关性，低血清维生素D水平与中国社区老年人增加衰弱的风险呈现一定负相关，但由于维生素D的合成在不同人种皮肤之间显示出很大的变异性，因此在亚洲老年人群中与维生素D关系的研究结果的可靠性仍然十分有限[23]。

根据上述研究可推断糖尿病与衰弱之间潜在的致病机制可通过以下解释：(1)维生素D对肌肉组织中钙含量，矿物质体内稳态和蛋白质合成代谢的调节作用失效；(2)继发性甲状旁腺功能亢进引起的全身骨代谢紊乱；(3)低水平维生素D可能具有致炎作用。因此，维生素D3作为临床监测指标意义可能较大，维生素D积极补充可作为有效的临床干预手段。

5 肠道菌群

人类肠道菌群由大多不同种类的细菌、病毒、真菌和古核生物组成，目前主要研究集中在细菌，如厚壁细菌、拟杆菌、放线菌和变形杆菌等。胃肠道不同区域的肠道菌群的种类及数量各不相同，多种致病因素可能导致胃肠道正常菌群向机会致病菌转变，被称为“生物失调”，相关研究表明生物失调与营养不良、衰弱、残疾的患病率增加有关[24]。

最新研究提出关于“肠-肌轴”假说，首先，研究最多相关的机制是肠道菌群短链脂肪酸的代谢介质(如胆汁酸和丁酸酯)，肠道菌群产生的二元胆汁酸是法呢素X受体刺激肌细胞合成代谢的活化剂[25]。 同时，肠道细菌合成大量丁酸酯，调节全身代谢合成与分解的动态平衡，从而影响骨骼肌蛋白质沉积[26]。其次，与年龄变化相关肠道菌群组成可改变肠道黏膜屏障，导致微生物副产物和毒素(LPS)的全身吸收[27]。骨骼肌细胞中，循环中的LPS激活TLR4、5受体，促进核因子-κB(NF-κB)途径的激活，降低胰岛素敏感性，增强肌蛋白分解代谢和炎症因子的产生，进一步导致衰弱的发生[28]。

此外，菌群失调同样在糖尿病患者中被发现，肠道菌群的不同组成部分代谢过程中可能引起胰岛素抵抗及慢性轻度炎症[29]。此外，研究表明长期服用乳杆菌和双歧杆菌可对糖尿病预防、进展具有重要性[30]。

综上，目前肠道菌群失调所引起的疾病是近些年的相关研究热点，菌群失调将糖尿病与衰弱关系紧密联系在一起，其具体致病机制未来仍需大量研究证实。

6 基 因

端粒位于染色体末端小段DNA-蛋白质复合体，是基因组保护性和调控性结构[31]，具有保持基因组完整性和防止DNA降解的功能，每次细胞分裂后，这些DNA序列均无法有效复制，从而导致端粒缩短，其长度的缩短最近发现可能与糖尿病相关，并且可以预测糖尿病患者死亡[32]，以上表明端粒生物学在糖尿病患者中的潜在重要性。

端粒的缩短与衰弱似乎也密切相关，端粒缩短大多数都可能涉及氧化应激损伤的产生，从分子水平上直接影响DNA复制、转录及表达，从而造成疾病的发生[33]。一项研究发现墨西哥老年人端粒长度与衰弱呈反比[34]，相反在既往一些研究中表明端粒长度与衰弱之间无关[35]，这可能是因为受到不同种族间遗传和外界环境，以及其他多种变量因素的影响，同时关于端粒长度测量的方法及精准度也各有差异，因此端粒长度作为标志物研究仍具有一定争议。

综上，糖尿病与衰弱可通过基因联系起来，目前大多数疾病的发生可能与基因改变有关，通过对端粒酶一些基因的测序研究，可将疾病基因突变与个体化治疗紧密联系起来，从而实现生物标志物的精确诊断。

7 氨基酸代谢

有关研究表明，蛋白质-氨基酸代谢紊乱与功能障碍可能与衰弱者有关，其中骨骼肌的肌动蛋白和肌球蛋白的组氨酸部分经过甲基化修饰形成3-甲基组氨酸，并且在肌球蛋白中含量最高，3-甲基组氨酸产生过多，可能通过肌肉收缩功能障碍进而导致衰弱发生[36]，因此可作为衰弱相关预测因子。

一项研究通过比较患有2型糖尿病衰弱的老年人与非糖尿病健康老年人，分别观察2组间循环的37种氨基酸及衍生物浓度，应用了基于偏最小二乘判别分析(PLS-DA)的分析策略来表征研究参与者的代谢型，最终结果发现研究组具有更高水平的3-甲基组氨酸、丙氨酸、精氨酸、谷氨酸、乙醇胺等，而对照组的鸟氨酸和牛磺酸水平较高。此外，氨基酸通过炎症、葡萄糖稳态和氧化还原调节机制参与了衰弱和2型糖尿病的发展进程[37]。这些发现表明，氨基酸及其衍生物是2型糖尿病相关性衰弱或衰弱患者的特征。此外，有研究发现2型糖尿病患者中蛋白质分解代谢产生的3-甲基组氨酸增加[38]。以上表明，氨基酸及其衍生物可作为特征标志物仍需要大量研究证实。

总之，随着年龄的增长，肌肉质量、力量和功能的逐渐丧失，其中肌肉的结构、代谢和功能障碍在衰弱和2型糖尿病中的核心作用可能指导新生标志物的鉴定，以及可能的新治疗靶标。同时，循环氨基酸在全身代谢可在肌肉稳态和身体机能中的传感器-传感器-效应子起到相应作用，因此可作为新生标志物。

8 总 结

衰弱是一种不断变化的动态状态，可在不同的衰弱水平之间相互转换，老年人的衰弱状态在动态变化过程中可向好转或恶化结局转归，据相关住院老年患者的研究发现，衰弱和糖尿病的发生情况都十分普遍，一些患者在住院期间较住院前可能变得更加衰弱[39]，为增强临床评估的实施，不仅提倡对老年人进行糖尿病筛查，而且对糖尿病患者也需进行衰弱评估，FRAIL量表便可对社区老年糖尿病患者进行简易筛查。

综上，候选生物标志物可支持衰弱的诊断、干预和治疗的决策，今后对多系统联合检测研究意义重大，目前临床中强调多学科医疗团队互相协作，专业的饮食营养指导、肢体功能锻炼及心理健康疏导，在日常生活中对老年人衰弱起到预防、延缓的建设性作用，今后希望通过对衰弱基因信号通路的lncRNA、micoRNA相关靶向分子机制研究可能更具意义。