流行性出血热致脓毒性休克抗感染治疗药学监护1例

胡 倩，魏从光，张建峰，段丹丹，丁建强

脓毒性休克(septic shock)是由脓毒症诱导经充分液体复苏后无法逆转的低血压状态[1]。依据明确的病原学结果选择适当的抗菌药物并维持有效的药物浓度是脓毒性休克抗感染治疗的必要条件[2]。我院于2018年12月6日收治1例流行性出血热致脓毒性休克患者，笔者通过分析该患者抗感染治疗过程的用药监护，探讨临床药师在重症患者抗感染治疗中的工作重点。

1 病例报告

患者女，61岁,2018年10月20日因进食不洁食品后出现发热、畏冷、寒战等不适，在外院确诊为“流行性出血热”，治疗期间相继出现意识障碍、脓毒症休克、呼吸循环衰竭、急性肾衰竭等症状。2018年11月25日行经皮气管切开术。2018年12月6日转入我院。患者发病以来，神志由清醒转至昏迷，鼻饲饮食，小便由少尿期(小于400 ml/24 h)转至多尿期(4000～5000 ml/24 h)。外院先后应用比阿培南、莫西沙星氯化钠、头孢哌酮钠舒巴坦针联合左氧氟沙星、利奈唑胺及营养心肌、保肝药物和床旁血液净化等方法进行治疗。

入院查体：体温(T)38.5 ℃，心率(P)120次/min，呼吸(R)16次/min(呼吸机辅助)，BP 130/80 mmHg(多巴胺维持)。发育正常，被动体位，浅昏迷状，Glasgow评分6分。辅助检查：(1)血常规检查：白细胞计数11.07×109/L；中性粒细胞百分比87.44%；中性细胞数9.67×109/L；红细胞计数2.78×1012/L；血红蛋白78.0 g/L；血小板计数104×109/L,血清降钙素原(PCT)12.1 ng/ml,C-反应蛋白2.9 mg /L。(2)肝功生化：谷氨酰基转移酶(GGT)85 U/L，碱性磷酸酶(ALP)223 U/L, 总胆红素(TBIL)325.7 μmol/L,直接胆红素(DBIL)16.9 μmol/L, 尿素(Urea)26.41 mmol/L，肌酐(CR)190 μmol/L，钠(Na+)136 mmol/L， 血糖(GLU)16.81 mmol/L。入院诊断：多器官功能障碍综合征(MODS)(1)流行性出血热 (危重型)。(2)脓毒性休克(血流感染)。(3) 缺血缺氧性脑病。(4) 肺部感染 全身炎症反应综合征，呼吸衰竭。(5) 急性肾功能不全。

2 治疗过程

12月6日，入院第1天，入重症监护室，予以抗休克、抗感染等治疗。完善血尿粪常规、痰培养、血培养等相关检查。医师根据外院血、痰培养提示为肺炎克雷伯菌，考虑患者住院时间较长，使用抗菌药物较多，导管相关感染风险增大，使用哌拉西林钠舒巴坦，2.5 g,静脉滴注，每8小时一次+利奈唑胺注射液，0.6 g,静脉滴注，每12小时一次抗感染治疗。临床药师建议哌拉西林钠舒巴坦+万古霉素0.5 g,静脉滴注，每6小时一次。但患者在外院使用利奈唑胺，医师决定评估抗感染疗效后再作调整。

12月10日，入院第5天，患者持续高热不退。血常规检查：白细胞计数9.46×109/L；中性粒细胞百分比91.11%；中性细胞数8.62×109/L；红细胞计数2.89×1012/L；血红蛋白83.0 g/L；血小板计数96×109/L，血清降钙素原(PCT)16.8 ng/ml ，C-反应蛋白9.1 mg/ L。血培养和痰培养均检出肺炎克雷伯菌；药敏报告提示菌株对厄他培南、头孢曲松、头孢吡肟、头孢哌酮舒巴坦、亚胺培南、呋喃妥因、头孢噻肟敏感。导管尖端无细菌生长。临床药师建议由初始的广覆盖联用调整为目标单药治疗，停用哌拉西林钠舒巴坦及利奈唑胺，使用亚胺培南西司他丁钠1.0 g，静脉滴注，每8小时一次。考虑该药易引起中枢神经系统的不良反应，临床药师建议密切观察，医师采纳。考虑患者前期抗菌药物使用较多、肾功能不全及营养状况差等情况，临床药师同时提出厄他培南1.0 g，静脉滴注，每24小时一次+美罗培南2.0 g，静脉滴注，每8小时一次的双碳氢酶烯类药物治疗方案[3]，医师未采纳。

12月22日，入院第17天，患者体温高峰下降，较为平稳，最高38.6 ℃。查体发现于骶尾部见8 cm×4 cm×0.2 cm暗红色压疮，局部皮肤肿胀，皮温稍高,骶尾部压疮感染，即进行清疮处理。鉴于患者体温有所降低，临床药师建议停用厄他培南，维持美罗培南2.0 g,静脉滴注，每8小时一次，加用磷霉素2 g，静脉滴注，每8小时一次，治疗骶尾部压疮感染。先静脉滴注磷霉素，约1 h后再静脉滴注美罗培南，医师采纳并执行。

12月27日，入院第22天，患者体温较为平稳，最高38.5 ℃。血常规检查：白细胞计数6.20×109/L；中性粒细胞百分比81.24%；中性细胞数5.04×109/L；红细胞计数2.54×1012/L；血红蛋白72.0 g/L；血小板计数86×109/L，血清降钙素原(PCT)11.4 ng/ml, C-反应蛋白6.1 mg/L。(2)肝功生化：谷氨酰基转移酶(GGT)57 U/L，碱性磷酸酶(ALP)331 U/L, 总胆红素(TBIL)14.8 μmol/L,直接胆红素(DBIL)3.4 μmol/L, 尿素(Urea)15.27 mmol/L，肌酐(CR)109 μmol/L，钠(Na+)168 mmol/L，血糖(GLU)12.47 mmol/L。根据近3次化验回示结果，患者近期高钠血症，考虑磷霉素不良反应，临床药师建议调整抗感染治疗方案，鉴于患者肝肾功能逐步好转，停用磷霉素，改为美罗培南2.0 g，静脉滴注，每8小时一次+依替米星0.12 g,静脉滴注，每12小时一次治疗。考虑患者血流感染，体温一直较高，建议尽快拔除中心静脉植管。医师均采纳。

2019年1月5日，入院第30天，患者嗜睡，呼之可睁眼，可行简单指令动作，体温最高37.9 ℃。血常规检查：白细胞计数6.59×109/L；中性粒细胞百分比81.24%；中性细胞数5.35×109/L；红细胞计数3.51×1012/L；血红蛋白82.0 g/L；血小板计数108×109/L，C-反应蛋白6.8 mg/L。(2)肝功生化：谷氨酰基转移酶(GGT)52 U/L，碱性磷酸酶(ALP)231 U/L, 总胆红素(TBIL)21 μmol/L,直接胆红素(DBIL)6.4 μmol/L, 尿素(Urea)12.7 mmol/L，肌酐(CR)135 μmol/L，钠(Na+)148 mmol/L，血糖(GLU)10.82 mmol/L。痰培养回示：肺炎克雷伯菌。降阶梯治疗，改为头孢哌酮钠舒巴坦2.0 g，静脉滴注，每8小时一次，患者胃肠功能逐渐恢复，进行肠外营养支持。

3 临床诊疗分析

3.1 尽快控制导管相关性的特定感染 患者入院后炎性反应较高，使用抗菌药物较多，导管相关感染风险增大。对于能拔除的导管应尽早拔，以减少感染风险。已发生的导管相关性感染，首选抗菌谱能覆盖葡萄球菌属的药物。外院治疗中考虑存在MRSA感染，给予利奈唑胺，但利奈唑胺属于中度亲脂性抗菌药物，组织分布浓度特别是肺泡上皮衬液浓度远高于血药浓度[4]，应首选起效较快、血药浓度较高的万古霉素类药物，尽快控制导管相关感染。

3.2 泛耐药的肺炎克雷伯菌的抗感染治疗 随着碳青酶烯类药物在临床的广泛使用，耐药肺炎克雷伯杆菌菌株逐渐增多，根据外院及我院患者血培养显示，患者为耐碳青酶烯酶的肺炎克雷伯杆菌(CRKP)感染，肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药机制最常见的耐药机制是碳青霉烯酶如 A 类 KPC 酶或 B 类金属酶的产生[5]，临床上可供选择的药物治疗方案较少。2017年，针对广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制的中国专家共识[6]中提出碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌(CRE)的治疗一般为两种或三种药物联合，包括以替加环素为基础、多黏菌素为基础的联合方案等。但是替加环素组织分布广泛，血清药物浓度较胆囊、肺、结肠低，替加环素标准剂量治疗血流感染不能达到最佳治疗浓度。FDA 推荐其用于复杂腹腔感染和复杂皮肤软组织感染，并未批单药用于血流感染。国外相关研究表明[7]，厄他培南与美罗培南或多尼培南联用对 CRE 产生可产生协同杀菌作用。双碳青霉烯类药物在治疗过程中，推测厄他培南和碳青霉烯酶具有更高亲和力，相当于酶抑制剂，使得美罗培南或多尼培南发挥了更好的杀菌效果。患者在接受厄他培南1.0 g，静脉滴注，每24小时一次联合美罗培南负荷剂量2 g，静脉滴注，每8小时一次，两天后发热峰值下降。目前有关双碳青霉烯抗生素联合治疗CRE感染的研究总体报道较少，其疗效和安全性还有待于通过高等级循证医学证据的证实，其协同杀菌作用原理，协同效应是否会因碳青霉烯酶亚型不同而受到影响、如何通过调整剂量和优化给药方案获得最佳协同杀菌效应需要通过进一步的体内外研究论证。

3.3 利用作用机制优化抗感染治疗方案 在磷霉素联合美罗培南的治疗中，磷霉素对多种革兰阳性和革兰阴性菌均较敏感。且与其他抗菌药物多无交叉耐药与β-内酰胺、氨基糖苷类等药物有协同作用。磷霉素作用于细菌细胞壁肽聚糖，有利于联用药物进入细菌细胞浆中，提高杀菌作用。 试验表明，联合用药时的给药间隔和先后对协同抗菌作用也有重要影响。先给予磷霉素，使细菌生物细胞膜的通透性增加，再给予其他抗菌药物的杀菌效果最强[8，9]。因此，临床药师确定抗菌药物的给药顺序:先静脉滴注磷霉素，约 1 h后再静脉滴注美罗培南，并结合药品说明书，建议磷霉素的给药剂量为 2 g，静脉滴注，每8小时一次。

美罗培南为时间依赖性抗菌药物，其抗菌活性与两次给药时间间隔内血药浓度大于最低抑菌浓度(MIC)的时间相关，血药浓度大于 MIC占给药间隔时间的比例超过40%时，才能达到最佳的杀菌效果。因此，美罗培南通常需要通过增加给药次数或延长滴注时间，取得最佳治疗效果。延长给药时间，既可以保证美罗培南血药浓度、增加血药浓度超过MIC的时间的同时又可保证药物在室温(25 ℃)下的稳定性及使用的方便性[10]。有研究表明，在相同的剂量下，延长美罗培南的给药时间，可获得更佳的疗效[11]。Rotova等[12]在研究中表明：针对产碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌，美罗培南的抗菌活性比亚胺培南更强。国内文献[13，14]报道：美罗培南对革兰阴性菌等肠杆菌科的抗菌活性优于亚胺培南；且美罗培南对γ-氨基丁酸受体无亲和力，中枢安全性优于亚胺培南，也降低了肾毒性。因此，临床药师根据患者病情进展、抗感染治疗效果及不良反应情况，及时停用亚胺培南西司他丁，改用美罗培南联合厄他培南，并延长美罗培南输注时间，取得较好的抗感染效果。

4 结 论

碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌(CRE)感染的治疗是脓毒性休克患者最为棘手的难题之一。一方面，可供选择的敏感药物极少；另一方面，少数敏感药物(如多黏菌素、替加环素等)单药治疗的临床疗效并不能令人满意。临床药师通过参与临床查房，选用抗菌药物时结合患者病情、不良反应及药动学药效学特点，积极参与抗感染方案的制订与调整，做出了双碳青霉烯抗生素联合治疗的有益尝试并取得了一定的效果。

同时，流行性出血热患者病情进展快，短时间内可致多脏器衰竭并出现严重并发症，对抗感染药物治疗提出了更高的要求。临床药师在本案例中密切关注患者病情进展，和医师共同制定抗感染治疗方案的同时，在患者营养支持、血糖管理等方面也提出了有益的建议，提高了患者治疗的成功率。