孕晚期产前抗生素治疗无乳链球菌感染对新生儿的影响

朱晶文，张雪峰

无乳链球菌，又被称为B群链球菌(group B streptococcus，GBS),是一种β溶血的革兰阳性链球菌。这种细菌大部分定植于女性的泌尿生殖道或者下消化道，是孕产妇泌尿生殖道感染的主要病原菌之一，可导致的不良后果有流产、早产、宫内感染、新生儿败血症、脑膜炎等，是发达国家新生儿败血症最常见的原因[1]。各国报道的新生儿GBS感染的发生率差异较大(0～0.12%)，其中约50%新生儿GBS感染为早发型，多与孕母感染GBS相关[2]，GBS感染导致的患儿病死率可达10%[3]，其中幸存儿中25%～35%的罹患严重神经损害后遗症，如耳聋、发育异常、脑损害等[4]。本研究主要对GBS筛查阳性的孕妇产前应用抗生素治疗及未应用抗生素治疗所生高危新生儿生后相关感染指标进行监测，旨在及时发现新生儿败血症，提高疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集解放军总医院第五医学中心2017-01至2019-12入住新生儿科病房的GBS筛查阳性的孕妇所生的高危新生儿105例，根据孕母产前是否应用抗生素治疗分为抗生素组及对照组。其中抗生素组45例，对照组60例。入组所有患儿的母亲孕晚期(孕35-37周)阴道分泌物和(或)肛拭子GBS培养阳性，无其他感染史，无精神疾病及意识障碍，无其他严重的妊娠期并发症，例如重度子痫前期等。

1.2 方法 产时抗菌药物预防治疗(intrapartum antibiotic prophylaxis，IAP)是目前为止最有效减少孕母感染GBS，从而进一步减少新生儿发生早发型GBS感染的策略，有效率在80%以上[5]。对于孕晚期阴道分泌物和(或)肛拭子筛查结果阳性的孕妇予IAP，开始应用抗生素至胎儿娩出时间间隔超过4 h，首选青霉素,对于有青霉素过敏史的孕妇，可根据药敏试验结果，选用以下药物：依次为头孢唑林、克林霉素、红霉素及万古霉素[6]。

1.3 观察指标 血清CRP在感染致病菌后6～8 h开始升高，且在24 h内达到顶峰，有效抗生素治疗3～7 d CRP水平逐步下降[7]，故两组新生儿于生后6、24、72 h采集静脉血2 ml，检测血常规及CRP，因PCT在生后3 d内存在生理性增高[8-9]，故检测患儿生后72 h PCT，均于留取标本后30 min内送临检室进行检测。所有新生儿首次(生后6 h)检测白细胞数大于30×109/L，CRP大于5 mg/L为异常，予青霉素治疗，抗生素应用前完善血培养检查。

新生儿败血症诊断标准：(1)确诊，血培养或脑脊液培养阳性；(2)败血症临床诊断，在有临床异常表现的前提下(发热、纳差、呼吸困难、生后24 h内出现黄疸等)，满足下列条件中任何一项，①血液非特异性检查(包括白细胞数、CRP、PCT)2项及以上阳性[10]，②脑脊液检查异常。

2 结 果

2.1 基本情况比较 入组GBS筛查阳性的孕妇共105例，年龄在22～42岁。两组患儿胎龄、出生体重、男女比例、是否初产、羊水污染发生情况、剖宫产率、胎膜早破发生率之间的比较差异无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 两组新生儿基本情况比较

2.2 非特异炎性反应指标比较 抗生素组与对照组新生儿生后6、24、72 h白细胞数之间的比较差异无统计学意义。两组患儿生后6 h CRP比较差异无统计学意义，对照组新生儿生后24、72 h检测CRP均明显高于抗生素组(P<0.05)，两组患儿生后72 h所测PCT差异无统计学意义(表2)。

表2 两组新生儿不同时间白细胞(WBC)、CRP、PCT结果比较

2.3 临床情况比较 抗生素组患儿生后出现异常临床表现11例(24.4%)，其中出现黄疸升高者4例(均除外新生儿血型不合溶血病)，出现纳差、呕吐4例，出现呼吸困难表现2例，发热、抽搐1例。对照组患儿出现异常临床表现32例(53.3%)，其中黄疸升高11例(均除外新生儿血型不合溶血病)，纳差、呕吐9例，吐沫、气促、血氧饱和度下降等呼吸困难表现6例，生后低血糖1例，发热1例。两组患儿异常临床表现发生率的比较差异有统计学意义[53.3%vs. 24.4%，χ2=8.875，P=0.003]。入组105例患儿共确诊败血症10例(9.52%)，包括GBS败血症3例(血培养阳性)，治愈2例，放弃治疗死亡1例；临床诊断败血症7例，予青霉素治疗，均治愈。其中抗生素组发生败血症1例(血培养为GBS)，未诊断化脓性脑膜炎；对照组共发生败血症9例(血培养为GBS 2例，临床诊断败血症7例)，确诊化脓性脑膜炎2例。抗生素组败血症的发生率(2.22%)明显低于对照组(15.00%)，差异有统计学意义(χ2=4.872，P=0.027)。出院后患儿随诊无异常。

2.4 GBS血培养药敏结果 目前青霉素仍然对GBS有着较高的敏感性，可以作为治疗GBS感染的一线药物。青霉素过敏的患儿可以选用药敏试验中其他对GBS敏感的药物进行治疗(表3)。

表3 新生儿无乳链球菌血培养药敏结果

3 讨 论

GBS是孕产妇生殖道、泌尿系统感染的主要病原菌之一，可导致流产、胎膜早破、早产、宫内感染、新生儿肺炎、败血症、化脓性脑膜炎等[11]。GBS为引起新生儿早发感染的主要病原菌之一，发达国家孕产妇GBS的定植率为10%～30%[12]，我国北京为7.1%[13]，早发型GBS感染的感染途径主要为宫内感染或出生时吸入混有GBS的羊水，部分地区GBS感染新生儿的病死率可达到50%[14]。

国内外多项研究已证实，围产期GBS感染可导致母婴不良妊娠结局。GBS带菌孕妇发生绒毛膜羊膜炎、胎膜早破、羊水污染、新生儿败血症的概率均明显升高[15]。GBS吸附在绒毛膜后，可以形成毒素，使绒毛膜胶原蛋白被降解，失去屏障功能，进而穿透绒毛膜，导致绒毛膜羊膜炎、胎膜早破[16，17]。羊膜腔感染后胎儿血供阻力增加，宫内环境发生改变，可引起羊水污染，增加了宫内窘迫以及新生儿败血症的发生率。

2019最新美国“围产期B群链球菌筛查及防治指南”指出，对所有妊娠处于36～38周孕妇常规进行GBS筛查，并对GBS筛查阳性的孕妇进行抗生素预防性治疗[18]。对于孕晚期GBS筛查阳性的孕妇，在产程开始后给予IAP治疗，可以减少阴道及直肠内GBS带菌量[19]。有研究表明，如果开始抗生素治疗至胎儿娩出间隔时间>4 h，垂直感染率将明显降低[20]。由此可见，分娩期至少4 h 的抗生素治疗才能有效预防新生儿早发型GBS感染。美国在实施了普遍GBS筛查及IAP策略后，新生儿早发型败血症发生率及死亡率均明显下降[21]，美国CDC和欧洲地区在抗生素选择方面均推荐首选青霉素，其次为头孢唑啉，严重过敏可选用红霉素[19]。我国近年来逐步认识了GBS对于新生儿的危害性，产前常规筛查GBS的工作已逐步展开，但尚有一部分GBS筛查阳性的孕妇并未进行产前抗生素治疗。

初生新生儿感染的主要途径主要是通过垂直传播，特别顺产出生的新生儿感染概率会增高，如果同时存在孕妇羊膜早破或产程延长等因素，就会使感染危险进一步增加，这部分新生儿多为生后7 d内发病，为早发型感染，多表现为败血症、肺炎或脑膜炎[18]。部分新生儿感染GBS也可因为水平传播，如粪口传播，常见于母乳喂养的婴儿，但也可见于医院感染或社区感染，多为晚发型感染，发生于生后7 d～3个月[22]。本研究中所有患儿均为生后7 d内发病，均为早发型感染。抗生素组新生儿入院后发生纳差、呼吸困难、黄疸等异常临床表现11例(24.4%)，对照组32例(53.3%)，对照组新生儿出生后异常临床表现的发生率明显高于抗生素组。所有入选高危新生儿共确诊败血症10例(9.52%)，其中抗生素组发生1例(血培养GBS阳性)，发生率为2.22%，对照组发生败血症9例(血培养GBS阳性确诊2例，临床诊断7例)，临床败血症患儿其孕母产前均仅GBS筛查阳性，无其他感染史，且患儿发病时间早，均为早发型败血症，与母婴垂直传播相关，并对青霉素治疗效果好，故考虑为GBS败血症，暂不考虑其他病原菌感染，对照组败血症发生率为15%。对照组新生儿出生后异常临床表现以及败血症的发生率明显高于抗生素组。可以看出，对GBS筛查阳性的孕妇产前进行抗生素治疗，可以达到降低新生儿败血症发生率的目的。

在对感染性疾病的诊断中，PCT的诊断敏感度及特异度最高，CRP次之，白细胞敏感性及特异性均低[23]。从本研究结果也可以看出，两组患儿生后6、24、72 h白细胞计数之间的比较均没有统计学差异，反映出白细胞计数在GBS筛查阳性孕妇所生高危新生儿早期败血症筛查指标中敏感性、特异性均较低，建议不单独监测。在CRP的检测结果中，对照组患儿在生后24、72 h CRP值明显高于抗生素组。国外有研究显示，GBS筛查阳性孕妇所生新生儿发生败血症的时间多为生后24～72 h[24]，CRP多在感染后4～6 h升高，24 h达到峰值，这也与本研究的CRP检测结果相符。PCT是一种无激素活性的糖蛋白，健康状况下血清中PCT水平极低。但在严重细菌性感染时，PCT在感染发生的24 h内可明显升高[9]，但PCT更适合于脓毒症等重症感染的早期诊断，在以血常规和(或)CRP升高为主要表现的轻症细菌感染的患儿中不一定增高，故其在轻型感染时诊断有限[25]。在本研究中，两组患儿生后72 h之间PCT的比较无统计学差异。考虑为本研究中入组患儿均为GBS筛查阳性孕妇所生高危新生儿，危重患儿较少的缘故。从实验结果可以看出，在孕晚期GBS筛查阳性的孕妇所生的高危新生儿中，CRP适合作为早期发现败血症的检测指标。

本研究得出以下结论，孕母产前未经过抗生素治疗的新生儿发生败血症的概率明显增高，即使抗生素预防治疗也有发生新生儿早发GBS感染可能，新生儿出生后应常规进行排查，而CRP可作为早期发现败血症的检测指标。

本研究的不足还有很多：样本量偏少，没有进行多中心联合研究、检测项目比较单一、简单等。GBS是新生儿感染的主要病原菌之一，易导致新生儿肺炎、败血症、脑膜炎，孕产妇带菌率高，故加强产前筛查、做好GBS筛查阳性孕妇产前抗生素治疗是防治新生儿败血症的重要措施。