桑梅止咳颗粒联合布地奈德、复方异丙托溴铵治疗老年AECOPD的疗效及对IL-17、HIF-1α的影响

孙 宁，崔红生

(1. 北京市第一中西医结合医院，北京 100026；2. 北京中医药大学第三附属医院，北京 100029)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)特征表现为呼吸道通气障碍及持续气流受限，属于中老年人群的高发疾病之一。COPD急性加重期(AECOPD)指稳定期患者肺部持续性损伤、相关指标超出日常呼吸道变异范围的持续恶化，会合并肺动脉高压、肺部重症感染、心力衰竭等[1-2]。目前研究认为多种炎症因子如白细胞介素、缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)等共同参与AECOPD的发生、发展，在气道壁损伤、肺动态顺应性等病理性改变中扮演重要角色[3-4]。当前常规治疗较难控制AECOPD炎症反应进行性发展，中医药治疗可使患者获益，但仍需寻找更能提高临床疗效的治疗方案[5]。AECOPD在祖国医学中属于“喘证”“肺胀”等范畴，《四圣心源》“厥阴之病……上之则风热兼作，其气然也”从“厥阴风木”角度论证了喘证病机。受此启发，本研究选取桑梅止咳颗粒联合常规西医方法治疗老年AECOPD，通过观察中医症状及白细胞介素-17(IL-17)、HIF-1α水平探讨其临床治疗效果，旨在从“厥阴风木”角度为AECOPD的治疗提供新思路。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①符合2017更新版《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识》[6]对AECOPD的西医诊断标准：COPD患者临床呼吸道相关指标超过日常变异的范围，痰培养及血常规提示感染，同时伴肺部啰音及发热、耐力持续下降等表现；②符合《慢性阻塞性肺疾病中医证候诊断标准(2011版)》[7]中对AECOPD中医证候的诊断：咳嗽、喘息气急、胸闷痰多、咳痰不爽，伴有发热，可喜冷饮，舌红、苔黄腻，脉多滑数；③年龄不超过80周岁。

1.2排除标准 ①稳定期的COPD患者；②原位或转移肺部恶性肿瘤、肺结核、肺不张等原因致使患者呼吸功能障碍者；③哮喘患者；④合并精神或神经系统疾患者；⑤心、脑、肾、肝等重要脏器功能重度不全者。

1.3脱落及终止标准 ①依从性较差，未严格按照既定的治疗方案治疗者；②研究过程中病情恶化需转入重症医学科(ICU)或接受机械通气者；③对治疗方案药物存在明显不良反应或并发症者。

1.4一般资料 选取2018年3月—2019年8月于北京中医药大学第三附属医院呼吸内科及老年病科接受住院治疗的老年AECOPD患者68例作为研究对象，按照患者初次入院的顺序编好后随机分成2组：对照组34例，男20例，女14例；年龄65～78(70.5±5.3)岁；COPD病程6.5～15(10.12±3.44)年；改良呼吸系统早期评分(MEWS)[8]3～8(5.11±1.24)分。治疗组34例，男18例，女16例；年龄65～79(70.2±5.2)岁；COPD病程5.5～14(9.88±3.25)年；MEWS评分3～8(5.46±1.13)分。2组患者性别、年龄、COPD病程及MEWS评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有较好可比性。本研究方案已得到北京中医药大学第三附属医院医学伦理委员会批准(2018EC019)，且参与本研究患者及其家属已签署知情同意书。

1.5治疗方法 对照组：参照AECOPD诊疗指南及临床用药经验，结合患者临床情况予以对症治疗：①予以患者鼻导管低流量吸氧(1～2 L/min)，无特殊情况8～10 h/d；②根据AECOPD患者合格痰液培养及抗生素药敏试验结果选取合适抗生素，经皮试后选用哌拉西林钠舒巴坦钠(四川制药制剂有限公司，国药准字H20061108，1.25 g×10瓶)2.5 g加入生理盐水中静脉滴注或乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液(浙江莎普爱思药业股份有限公司，国药准字H20143353)0.5 g每日1次静脉滴注；③给予0.9%氯化钠注射液4 mL+吸入用布地奈德(澳大利亚AstraZeneca Pty Ltd，注册证号 H20140475)1 mg+吸入用复方异丙托溴铵(法国Laboratoire Unither，注册证号 H20150173)2.5 mL雾化吸入，每日2次。药物剂量根据患者情况可适当调整。治疗组：在对照组治疗基础上予桑梅止咳颗粒治疗，药物组成：桑白皮10 g、乌梅15 g、桑叶10 g、菊花12 g、桔梗10 g、杏仁10 g、白芍15 g、炙枇杷叶10 g、五味子10 g、白僵蚕10 g、蝉蜕6 g、炙甘草6 g。采用北京中医药大学第三附属医院中药房调配的配方颗粒，颗粒均由北京康仁堂药业有限公司提供，要求为同一供应商及同一批次供货。每日1剂，分早晚2次口服。2组患者均以7 d为1个疗程，治疗2个疗程(14 d)。

1.6观察指标

1.6.1中医症状积分 参照《中药新药临床指导原则(试行)》[9]对2组患者治疗前后喘息、咳嗽、咳痰、胸痞满闷情况进行评分，按照症状严重程度记分：无记0分，轻度2分，中度4分，中度6分。其中轻度咳嗽、喘息及胸痞满闷指偶发不影响生活的程度，中度为频发对生活存在一些影响，重度为静息即发生且显著影响生活和睡眠，甚至不能平卧；咳痰以昼夜咳痰量15 mL、50 mL、100 mL作为严重程度分度。

1.6.2气道阻力及肺动态顺应性 应性应用气道阻力及肺顺应性测量系统(FinePointe RC System，BUXCO，批号：20160727)检测呼气时气道阻力、吸气时气道阻力及肺动态顺应性。

1.6.3血清IL-17及HIF-1α水平 采集2组患者空腹晨起静脉血，以酶联免疫吸附法(ELISA)测定IL-17及HIF-1α水平。

1.6.4总体治疗效果 临床控制：喘息、咳嗽、咳痰、胸痞满闷症状全部缓解，肺部啰音基本消失，中医症状积分降低>95%；显效：症状显著缓解，肺部啰音明显减少，中医症状积分降低>70%～95%；有效：症状有所缓解，肺部啰音有所减少，中医症状积积分降低30%～70%；无效：症状无好转甚或恶化，肺部啰音未减轻或加重，中医症状积分降低<30%。临床控制+显效+有效为总有效。

2 结 果

2.12组治疗前后中医症状积分比较 2组治疗后喘息、咳嗽、咳痰、胸痞满闷积分均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且治疗组各项评分均明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者治疗前后中医症状积分比较分)

2.22组治疗前后气道阻力及肺顺应性比较 2组治疗后呼气时气道阻力及吸气时气道阻力均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且治疗组明显低于对照组(P均<0.05)；2组肺动态顺应性均较治疗前明显升高(P均<0.05)，且治疗组明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

2.32组治疗前后IL-17及HIF-1α水平比较2组治疗后血清IL-17及HIF-1α水平均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且治疗组明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

2.42组总体治疗效果比较 对照组和治疗组治疗总有效率分别为76.5%和97.1%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表2 2组老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者治疗前后气道阻力及肺顺应性比较

1 cmH2O=0.098 kPa。

3 讨 论

COPD稳定期进展为AECOPD的病理生理学诱因往往与呼吸道病原菌入侵有关，在多种炎症细胞因子介导下出现高热、呼吸困难、胸闷等一系列临床表现。中医理论认为肝气横逆之肺气郁闭乃喘证的主要病机之一，《金匮翼》“挛皆属于肝”理论认为AECOPD支气管痉挛与肝密切相关。《四圣心源》记载：“风者，厥阴木气之所化也……在人为肝。足厥阴以风木主令……而火令未旺也。”说明“厥阴风木”起于冬末春初之时，与厥阴肝经关系密切。进一步来说，AECOPD作为COPD的恶化结果，在一定程度上可将原有疾病状态视作“宿根”、外来呼吸道病原菌感染“风邪”及“肝气横逆”可视作“外风”“内风”，“厥阴风木”在AECOPD中的体现即犹如春初草木有根，但寒气仍存不见枝叶露于上(宿根之COPD稳定期)，若值风露之季(诱因之内外风邪)，方可生发而起(出现AECOPD)。正如毕伟博[10]在进行过敏性鼻炎-哮喘综合征研究时指出，肺病与“厥阴风木”之间的联系在于内外之风。因此本研究将“厥阴风木”与AECOPD联系，从理论上是具有可靠依据的。

表3 2组老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者治疗前后IL-17及HIF-1α水平比较

表4 2组老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者治疗14 d后临床疗效比较 例(%)

本研究所选桑梅止咳颗粒源于北京中医药大学附属第三医院崔红生教授经验方，方中乌梅为君药，能入肝、脾、肺经，其味酸涩、性收敛，桑白皮和桑叶共为甘寒之臣药，走肺络而降火润燥，泻肺平喘，桑梅合用为酸收甘缓之法，可挽虚亢之脱，亦是遵循了《黄帝内经·脏气法时论篇第十二》“肺欲收，急食酸以收之，用酸补之”理论。僵蚕与蝉蜕为搜风入络之虫药，僵蚕能化顽痰，蚕蜕能清肝肺之热，该药对具有良好的解痉作用[11]。白芍、五味子、炙甘草是滋阴敛肺之药对，佐桑梅进一步发挥酸甘收缓之功。杏仁、炙枇杷叶下气平喘，苦寒清肃肺气兼以润肺。全方基于“厥阴风木”理论，蕴含“清、宣、透、润”四法，可有效治疗AECOPD带来的肺气上逆之证候。本研究结果显示，治疗组各项中医症状积分明显低于对照组，治疗总有效率高于对照组，体现了“厥阴风木”理论指导下桑梅止咳颗粒治疗的优越性。

炎症反应是当前临床上普遍认可的AECOPD发病机制主流方向，人们挖掘了更多可能参与AECOPD发病的炎症因子，如白细胞介素因子家族及缺氧诱导因子家族的新成员IL-17、HIF-1α等。IL-17作为由T细胞诱导的炎症机制激活的早期启动因子，可促使IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子等生成，从而放大炎症反应[12]。HIF-1α为介导细胞在低氧条件下起到重要调控作用的转录因子，可间接激活下游通路白细胞介素因子水平的增加，进而增加炎症反应对呼吸道的损伤[13]。呼气及吸气时气道阻力、肺动态顺应性为AECOPD患者支气管、肺部损伤程度外在表现之一，亦是衡量气道阻塞及气道痉挛的有利证据[14]，在临床上有较好的应用价值。本研究结果显示，治疗组呼气及吸气时气道阻力及血清IL-17、HIF-1α水平均明显低于对照组，肺动态顺应性明显高于对照组。提示桑梅止咳颗粒治疗可明显减轻炎症反应及肺损伤。

综上所述，桑梅止咳颗粒从“厥阴风木”角度联合布地奈德、复方异丙托溴铵治疗老年AECOPD疗效更好，能够有效降低患者气道阻力，缓解气管痉挛，并能明显减轻炎性反应，值得AECOPD患者尝试应用。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。