临床药师参与4例抗菌药物致规律血液透析患者癫痫发作的药物治疗过程中的药学监护

易爱玲，杨希，朱丽

血液透析是慢性肾功能衰竭终末期患者赖以生存的治疗基础，使用人工方法部分替代或全部肾脏的排泄功能，净化血液，延长患者的生存周期。但由于患者免疫功能受损白细胞功能异常及营养不良等综合因素影响，血液透析患者易并发感染，是仅次于心血管并发症导致血液透析患者死亡的主要危险因素，也是导致血液透析患者住院的主要原因，严重影响了患者的生活质量和长期生存率[1]。血液透析患者的给药剂量与方式均与肝肾功能正常患者有差异，血液透析患者癫痫发生率较高，有研究报道称，1/3的血液透析患者可发生癫痫。导致癫痫发作的原因多种多样，症状的表现为各种神经精神症状。本文就临床药师参与抗菌药物使用导致血液透析患者癫痫发作的药物治疗过程，帮助住院医师调整抗感染治疗方案。

1 病例资料

病例1.男，63岁，2019年6月20日因“间断胸闷、胸痛1月余，再发1 d”入院。患者于2019年5月无明显诱因感胸闷、心前区疼痛，平卧休息时明显，站立位及坐位时缓解，无明显喘气，无咳嗽、咯痰，无咯血，无发热，伴呃逆，无反酸、腹胀、腹痛、恶心、呕吐，无大汗、意识障碍，无头昏、头痛，曾分别在江汉大学附属黄陂区人民医院及湖北省人民医院就诊，考虑“急性冠脉综合征”，于2019年5月29日在武汉市第三医院心内科行用2根导管的冠状动脉造影术+经皮冠状动脉球囊扩张成形术+冠状动脉药物涂层支架置入术治疗，术后患者胸痛症状缓解，并给予规律口服阿司匹林肠溶片100 mg，每天1次；氯吡格雷75 mg每天1次；阿托伐他汀钙20 mg每天1次；抗血小板聚集、调脂等治疗，2019年6月19日患者再次感胸闷，影响入睡，无大汗、黑朦，无喘气，为求诊治于2019年6月20日来江汉大学附属黄陂区人民医院就诊，门诊以“尿毒症”收住院。起病以来，精神、饮食、睡眠欠佳，大便如常，小便200～300 ml/d，体力下降。健康状况一般；尿毒症维持性血液透析治疗8年，低分子肝素钙抗凝；高血压病史10余年，血压峰值达180/90 mmHg以上，目前口服硝苯地平缓释片40 mg，每天2次降压治疗，血压控制差，波动大。有高血压心脏病，急性左心功能衰竭史；否认肝炎、结核或其他传染病史；2012年3月于武汉市第三医院行左腕部动静脉造瘘术；否认过敏史。入院查体：T：36.6 ℃，P：80 次/min，R：20 次/min，BP：150/80 mmHg。神志清楚，慢性病容，皮肤巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未扪及肿大，颈静脉正常。心界不大，心率80 次/min，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音。胸廓未见异常，双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音及胸膜摩擦音。腹部外形正常，全腹柔软，无压痛及反跳痛，腹部未触及包块，肝脏肋下未触及，脾脏肋下未触及，肾脏未触及。双下肢无水肿。患者入院后予以阿司匹林肠溶片100 mg每天1次；氯吡格雷75 mg每天1次；阿托伐他汀钙20 mg睡前；单硝酸异山梨酯缓释片40 mg每天1次；多糖铁复合物40 mg每天1次；叶酸片10 mg每天3次；腺苷钴胺2片每天3次；单硝酸异山梨酯针5 ml静脉滴注每天1次治疗。7月10日，患者头胸CT提示：两侧放射冠腔隙性脑梗死；脑萎缩；两肺下叶感染性病变；两侧胸腔积液。7月10日-7月13日，美洛西林2.5 g静脉滴注，每12小时1次，抗感染治疗。7月14日晨8：10无明显诱因突发牙关紧闭，意识丧失，四肢不自主抽搐，持续约3 min后自行停止，查体：BP 130/90 mmHg，双肺呼吸音粗，未及干湿性啰音，心率88 次/min，律齐，腹软，无压痛、反跳痛，双下肢无水肿，予以地西泮注射液5 mg肌肉注射，压舌板防止舌咬伤，加用丙戊酸钠口服抗癫痫治疗。

病例2.男，70岁，体质量82 kg，2019年7月8日因“胸闷、喘气2月余，发热、咳嗽、咯痰3 d”入院。患者2019年4月余前无明显诱因出现胸闷、喘气，活动后明显，并有夜间阵发性呼吸困难，伴有乏力、头昏不适，无胸痛、晕厥，无畏寒、发热，无咳嗽、咯痰，无恶心、呕吐、腹痛、腹泻，经规律血液透析治疗，胸闷可减轻，近3 d无明显诱因出现发热，曾自行测体温达37.5 ℃，伴咳嗽、咯白色泡沫样痰，伴夜间阵发性呼吸困难，觉纳差、乏力，进食少，院外未行特殊处理，今为进一步诊疗就诊江汉大学附属黄陂区人民医院门诊，门诊以“依赖肾透析”收入肾病内科。起病以来，患者精神欠佳，纳差，睡眠欠佳，无尿，大便正常，体力下降，体质量无明显变化。

患者有慢性肾功能不全病史，曾因尿量极度减少，肌酐最高达202 μmol/L，曾于医院肾内科住院治疗。患者8月前因肾衰竭行透析治疗，目前规律维持透析治疗，3次/周；高血压病史8年，最高血压180/110 mmHg，服用替米沙坦、美托洛尔等药物控制血压，近期血压波动明显，自行停用降压药，有冠心病、陈旧性心肌梗死病史；糖尿病病史10余年，目前皮下注射赖脯胰岛素17 U三餐前每天3次+优比灵30 U睡前控制血糖，血糖控制不详。有甲减病史6年，具体不详；有脑梗死病史；有便秘史。2003年肾囊肿手术史；入院查体：T：36.6 ℃，P：72 次/min，R：20 次/min，BP：80/60 mmHg。神志清楚，急性病容，皮肤巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未扪及肿大，颈静脉正常。心界不大，心率72次/min，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音。胸廓未见异常，双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音及胸膜摩擦音。腹部外形正常，全腹柔软，无压痛及反跳痛，腹部未触及包块，肝脏肋下未触及，脾脏肋下未触及，肾脏未触及。双下肢无水肿。

临床诊断：(1)慢性肾脏病5期；(2)尿毒症心肌病；(3)心功能Ⅲ级；(4)急性上呼吸道感染；(5)肾性贫血；(6)胸腔积液；(7)冠状动脉粥样硬化性心脏病；(8)高血压病3级(极高危)；(9)2型糖尿病；(10)甲状腺功能减退。患者入院后予以头孢噻肟钠舒巴坦钠1.5 g静脉滴注，每12小时1次；前列地尔注射液10 μg静脉滴注每天1次；阿托伐他汀钙片20 mg口服，每天1次；单硝酸异山梨酯缓释片40 mg口服，每天2次；左甲状腺素片50 μg口服，每天1次；盐酸伊伐布雷定片半片口服，每天2次；氯吡格雷1片口服，每天1次；美托洛尔缓释片47.5 mg口服，每天1次治疗。7月10日13：43患者突发牙关紧闭，颜面部及四肢抽搐，伴意识丧失，立即予以压舌板压舌，地西泮注射液10 mg肌肉注射，并给予心电监护、吸氧，患者5 min后意识恢复。

病例3.男，67岁，体质量51 kg，2019年7月9日因“维持性血液透析1月余，呕血半小时”入院。 患者为“肾移植术后”患者，1月前出现纳差、恶心查肾功能减退，血肌酐600 μmol/L，并开始行维持性血液透析，近1月来感纳差症状未缓解，无头晕、头痛，无胸闷、喘气，无咳嗽、咯痰，无腹痛、腹泻，无尿频、尿急、尿痛，无肉眼血尿，无下肢水肿等不适，近2 d，曾解黑色稀糊样大便2次，每次量约200 g，未加重视，今日来院行血液透析治疗后出现恶心、呕吐物为咖啡状液体，量约500 ml，为求进一步诊治，遂来医院，急诊以“慢性肾功能不全，肾移植状态，上消化道出血”收入肾病内科。患者起病以来，精神、食欲、睡眠欠佳，尿量约500 ml，大便如上述，体力下降，体质量无明显变化。既往史：健康状况一般；有高血压史20年，血压最高200/100 mmHg，口服“苯磺酸氨氯地平5 mg每天1次+美托洛尔缓释片47.5 mg每天1次”降压治疗，血压控制在140/80 mmHg左右，2019年1月1日因冠心病，急性心肌梗死行PCI术，术后口服氯吡格雷75 mg每天1次”，2004年因尿毒症行肾移植术，目前口服泼尼松5 mg/d，吗替麦考酚酯片、环孢素治疗。

2019年3月5日医院肾功能全套六项：尿素氮12.9 mmol/L↑; 肌酐352.5 μmol/L↑;长期口服开同、百令胶囊治疗；有高尿酸血症病史，口服“非布司他40 mg每天1次”；否认肝炎、结核或其他传染病史；2004年行肾移植术，2019年1月1日行冠心病PCI术；否认过敏史。入院查体：T：36.6 ℃，P：100 次/min，R：20 次/min，BP：140/80 mmHg。神志清楚，慢性病容，皮肤巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未扪及肿大，颈静脉正常。心界不大，心率100 次/min，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音。胸廓未见异常，双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音及胸膜摩擦音。腹部外形正常，全腹柔软，无压痛及反跳痛，腹部未触及包块，肝脏肋下未触及，脾脏肋下未触及，肾脏未触及。双下肢无水肿。

临床诊断：(1)消化道出血；(2)慢性肾脏病5期；(3)肾性贫血；(4)肾移植状态；(5)冠状动脉粥样硬化性心脏病 PCI术后；(6)高血压病3级(极高危)；(7)高尿酸血症。患者入院后予以二丁酰环磷腺苷钙40 mg静脉滴注，每天1次；艾司奥美拉唑40 mg静脉滴注，每8小时1次；生长抑素3 mg持续微量泵入治疗； 7月14日夜间患者出现发热，最高体温达38.4 ℃，血常规提示：中性粒细胞77.40%↑;C反应蛋白161.15 mg/L↑;降钙素原11.53 ng/ml↑。考虑院内感染，给予物理降温，使用头孢他啶2 g静脉滴注，每12小时1次，抗感染治疗。7月23日00：44患者突发烦躁不安、胡言乱语后意识丧失，立即予心电监护、吸氧，患者5 min后意识恢复。

病例4.男，85岁，2019年8月13日因“规律血液透析1年余，咳嗽咯痰2 d”入院。患者规律血液透析1年余，2 d前无明显诱因出现咳嗽咯痰，白色痰，无发热、关节痛、脱发、口腔溃疡，无皮肤紫癜、腹痛、黑便，无头痛、头晕，无胸闷、喘气、心慌，无恶心、呕吐，无肉眼血尿、排尿不适，无腰、腹痛、排尿困难。为求进一步诊治遂来医院，门诊以“慢性肾衰竭”收入肾病内科。起病以来，患者精神差，饮食可，睡眠欠佳，大便正常，小便量少，体力下降，体质量无明显变化。

既往史：健康状况一般：有“高血压病”史10余年，血压最高180/90 mmHg，目前口服“硝苯地平控释片、坎地沙坦、美托洛尔缓释片”降压治疗。有“房颤”病史：有“冠心病”史20年余，2012年行“冠脉脉造影及支架植入术(3枚)”治疗。否认肝炎、结核或其他传染病史：因需血液透析治疗行右侧颈内静脉置管术，否认过敏史。入院查体：T：36.5 ℃，P：78 次/min，R：20 次/min，BP：120/80 mmHg，神志清楚、查体合作，无病容，全身浅表淋巴结未扪及肿大，心界不大，心律齐，心音有力，各膜区未闻及杂音。双侧呼吸运动均匀，无增强或者减弱，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音及胸膜摩擦音。腹部外形正常，全腹柔软，无压痛及反跳痛，双乳突区无压痛，肝脏肋下未触及，脾脏肋下未触及。双下肢无水肿。生理反射存在，病理反射未引出。临床诊断：(1)慢性肾脏病5期；(2)冠状动脉粥样硬化性心脏病心功能Ⅱ级；(3)肺部感染；(4)高血压3级极高危组。患者8月14日体温37.5 ℃，血常规提示：中性粒细胞88.40%↑; C反应蛋白157.4 mg/L↑;降钙素原8.53 ng/ml↑。CT提示右肺感染。予以头孢噻肟钠舒巴坦钠1.5 g静脉滴注，每12小时1次，抗感染治疗。8月16日16：44患者患者突发牙关紧闭，颜面部及四肢抽搐，伴意识丧失，立即予以压舌板压舌，地西泮注射液10 mg肌肉注射，口服丙戊酸钠抗癫痫治疗，并给予心电监护、吸氧，患者5 min后意识恢复。

2 临床药师参与药物治疗过程

病例1.男，63岁，体质量40 kg，肌酐553.7 μmol/L，经计算，患者内生肌酐清除率为6.84 ml/min。使用美洛西林2.5 g静脉滴注，每12小时1次，抗感染治疗。根据《国家抗微生物治疗指南》(第2版)推荐，内生肌酐清除率为6.84 ml/min需调整美洛西林剂量为1～2 g，每8～12小时1次，日剂量为2～6 g，符合指南推荐。

病例2，男，70岁，体质量82 kg，肌酐723.3 μmol/L，经计算，患者内生肌酐清除率为9.76 ml/min。应用头孢噻肟钠舒巴坦钠1.5 g静脉滴注，每12小时1次，抗感染治疗。根据《国家抗微生物治疗指南》(第2版)推荐，内生肌酐清除率为6.84 ml/min需调整头孢噻肟剂量为1～2 g，每天1次，舒巴坦每天最高剂量为1 g，符合指南推荐。

病例3，男，67岁，体质量51 kg，肌酐2 333.9 μmol/L，经计算，患者内生肌酐清除率为19.58 ml/min。应用头孢他啶2 g静脉滴注，每12小时1次，抗感染治疗。根据《国家抗微生物治疗指南》(第2版)推荐，内生肌酐清除率为19.58 ml/min需调整头孢他啶的剂量为1 g，每天1次，透析后给1 g，此患者用药剂量偏大，不符合指南推荐调整。临床药师建议住院医师调整头孢他啶的剂量为1 g，每天1次后，患者未再发癫痫，住院20 d好转出院。

病例4，男，85岁，体质量35 kg，肌酐777.7 μmol/L，经计算，患者内生肌酐清除率为3.05 ml/min。应用头孢噻肟钠舒巴坦钠1.5 g静脉滴注，每12小时1次，抗感染治疗。根据《国家抗微生物治疗指南》(第2版)推荐，内生肌酐清除率为6.84 ml/min需调整头孢噻肟剂量为1～2 g，每天1次，舒巴坦每天最高剂量为1 g，符合指南推荐。

3 讨 论

4例病例均为规律每周3次血液透析患者，其抗感染治疗方案由临床药师根据患者肾损伤情况调整为指南推荐剂量，4例患者均产生了癫痫发作的不良反应，具体表现为牙关紧闭、四肢抽搐、意识丧失，给予吸氧、压舌板压舌、地西泮肌肉注射或口服丙戊酸钠后癫痫未再发作。根据临床医师分析及神经内科医师会诊，最终考虑4例患者癫痫发作为抗生素导致的不良反应。美洛西林、头孢他啶、头孢噻肟为β-内酰胺类抗菌药物，舒巴坦为β-内酰胺酶抑制剂，其药动学参数见表1[2-3]。

表1 抗菌药物的药动学参数

从表1中可看出4种抗菌药物主要经肾脏排泄，且终末期肾病患者药物半衰期延长。本文中4例患者严重肾功能受损，每周规律透析3次。药物或其代谢产物经肾脏排泄减少，半衰期延长，导致血药浓度升高；肾功能不全时药物由肾小管重吸收速率及吸收程度均降低，因水肿、血浆白蛋白降低使药物与血浆蛋白结合量减少，药物游离部分增多，影响血药浓度[4]。因此，透析日的患者，如果药物血浆蛋白结合率高，但由于机体缺乏白蛋白，实际血浆蛋白结合率较正常人低，游离药物增多，血液透析清除的药物量不变，易造成药物蓄积，导致不良反应。非透析日时，药物排泄减少，药物易蓄积，更易产生不良反应。

综上所述，临床药师认为在肾损伤患者的用药过程中，应谨慎选择 β-内酰胺类抗菌药物，严格掌握其用药适应证，应根据肌酐清除率，按照要求调节其药物剂量。临床药师建议医师：肾功能不全需要血液透析的患者合并感染时，病理生理学特征可影响抗菌药物的PK/PD，且个体化差异较大，需根据患者的肾功能减退程度、抗菌药物对肾毒性的大小、药物的体内过程及药动学特点、抗菌药物经血液透析或腹膜透析后可清除的程度来选择抗菌药物，还要根据不同种类的抗菌药物的PK/PD特点，适当调整抗菌药物剂量、滴注方式及给药时间，针对具体病例的特点，结合患者的临床表现和诊疗过程，临床药师参与制订个体用药方案，必要时监测抗菌药物的血药浓度，并在治疗全过程给予药学监护[5]。同时注意抗菌药物引发的不良反应，采取个体化的给药方式，可获得良好的抗感染疗效，提高用药安全性。今后我院临床药师应进一步加大对尿毒症患者用药的监测力度，对不规范用药给予纠正，为临床调整给药方案提供可靠的实验室依据，有效提高治疗成功率，减少药物不良反应，节省患者治疗时间[6]。本研究对今后临床制定抗菌药物治疗方案及指导临床合理用药具有重要意义。